本文来自微信公众号：BioArt（BioGossip），作者：迦溆，编辑：狄德罗，题图来自：greenrushdaily.com，原文标题：《Nature亮点：首次真正意义上证明自噬可延长小鼠寿命，自噬与衰老领域的扛鼎之作》。
自噬是一种在真核生物进化上比较保守的细胞内蛋白降解途径，其生物学功能涉及到方方面面，与生物的生长发育、疾病、衰老等密切相关【1】。基础水平的自噬通常也是生命活动所需要的，生物个体在应对外界营养缺乏的状态下可以通过mTOR途径诱导自噬。
近年来，有不少研究聚焦于自噬与长寿的调节方面。要研究长寿，线虫是非常好的模式生物。2003年， 哥伦比亚大学Beth Levine组（现在德克萨斯西南医学中心）在Science上发表文章，首次在线虫中证明自噬基因bec1（酵母中称作ATG6，哺乳动物中称作beclin 1）在daf-2突变体的长寿表型中是必需的【2】（研究线虫长寿目前最好的通路是DAF-2胰岛素/类胰岛素生长因子-1信号通路。1993年Cynthia Kenyon等在Nature上报道了一种线虫突变体daf-2的寿命增加了一倍，1997年又报道了daf-16突变体也能使线虫增寿一倍【3,4】）。
随后也陆陆续续有一些研究发现线虫中还有其它自噬相关基因也是daf-2突变体延长寿命所需要的。此外，一些小鼠中组织特异性敲除自噬基因的表型还显示自噬与器官（肾、心脏）的衰老有关【5,6】。此外，2013年还有一项研究表明，小鼠中过表达的ATG5能够延长寿命，但是这个工作有很多缺陷【7】。因此，尽管有一些哺乳动物中关于自噬与长寿的研究，但是目前看来仍然缺乏有效的实验证据。
5月31日，德克萨斯西南医学中心Beth Levine组与Ming Chang Hu组合作在Nature上发表了题为Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice 的研究论文，报道了小鼠体内自噬关键调控蛋白复合物beclin 1-BCL2对长寿调控的重要作用。
beclin 1蛋白是形成自噬体的必要分子，该功能最早由Beth Levine组于1999年在Nature上报道【8】，能够与Vps34复合体一道调控自噬形成的初始阶段，可诱导自噬体双层膜的结构形成【9, 10】。
最近，Beth Levine组又发现beclin1发生特定突变会增加小鼠大脑和肌肉中的细胞自噬，而且还提高了阿尔茨海默症小鼠模型的认知功能【11】，从分子机制上讲主要是由于突变的beclin1与自噬负控因子BCL2和BCL-XL的蛋白相互作用发生了变化【12, 13】。
在最新的这项研究中，Levine组的研究人员利用上述beclin 1 F123A的knock-in小鼠模型，首先在 不同的组织（肌肉、心脏、肾、肝）检测发现了突变的beclin 1与BCL2的蛋白相互作用有显著降低（图1），基础水平的自噬有所增加。
图1
正因为Becn1 F121A/F121A knock-in小鼠体内发生了这种基础水平的自噬，但是又不会影响一些正常的生理功能，因此该小鼠模型用来研究自噬对寿命的影响是较为理想的。研究发现，Becn1 F121A/F121A knock-in小鼠的寿命相比于野生型的小鼠有显著增加（图2），而且从组织水平上的观察来看，Becn1 F121A/F121A knock-in小鼠的一些器官（心、肾）也较少发生衰老相关的表型，此外肿瘤的发生也相应减少了。
图2
研究人员想要弄清楚，是否有已知的抗衰老蛋白促进长寿是通过上述提到的降低beclin 1-BCL2的结合力通过自噬实现的。他们选取了一个经典的抗衰老蛋白Klotho进行研究以回答这个科学问题（α-Klotho基因1997年由日本科学家Kuro-o等在类似于人类衰老的突变小鼠中发现，以古希腊神话中纺织生命之线的女神Klotho的名字而命名。小鼠的Klotho基因缺失会导致出生不久后发生类似于人类衰老的表型，例如寿命变短、动脉硬化、生长停滞、皮肤萎缩等性状。如果在小鼠体内过表达Klotho基因则会延长小鼠寿命【14,15】）。
研究发现，Becn1 F121A/F121A knock-in小鼠与Klotho基因缺陷小鼠杂交后，的确能够显著回复Klotho基因缺陷小鼠的早衰表型。Klotho基因缺陷小鼠在大约12周左右就会因为衰老而死亡，但是如果再引入Becn1 F121A/F121A突变，小鼠就能够存活到45周（图3），这个结果是相当惊艳的——也就是说beclin1突变能够解决因抗老化蛋白质klotho不足而引起的小鼠的早期死亡和不育问题。
图3
总的来说，该研究首次真正意义上在哺乳动物体内证明了自噬对长寿的影响。整个工作实验设计思路简洁，遗传学的证据强大，表型显著，称得上是自噬衰老领域的扛鼎之作。该文章最后总结到，beclin1突变通过从负调节因子中释放beclin1发挥作用，这可能是哺乳动物增加细胞自噬、预防过早衰老、延年益寿的一种有效机制。
相关阅读：
《Nature长文发表温州医科大学与纽约大学合作成果，揭示抗衰老因子α-Klotho的作用机理》
参考文献：
1. Levine, B. & Kroemer, G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132,27–42 (2008).
2. Meléndez, A. et al. Autophagy genes are essential for dauer development and life-span extension in C. elegans. Science 301, 1387–1391 (2003).
3. Kenyon, Cynthia, et al. "A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type." Nature 366.6454 (1993): 461.
4. Lin, Kui, et al. "daf-16: An HNF-3/forkhead family member that can function to double the life-span of Caenorhabditis elegans." Science 278.5341 (1997): 1319-1322.
5. Yamamoto, T. et al. Time-dependent dysregulation of autophagy: Implications in aging and mitochondrial homeostasis in the kidney proximal tubule. Autophagy 12, 801–813 (2016).
6. Eisenberg, T. et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine.Nat. Med. 22, 1428–1438 (2016).
7. Pyo, J. O. et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat. Commun. 4, 2300 (2013).
8. Liang, X. H., Jackson, S., Seaman, M., Brown, K., Kempkes, B., Hibshoosh, H., & Levine, B. (1999). Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature, 402(6762), 672.
9. Kihara, A., Kabeya, Y., Ohsumi, Y. & Yoshimori, T. Beclin-phosphatidylinositol 3-kinase complex functions at the trans-Golgi network. EMBO Rep. 2, 330–335(2001).
10. Levine, B., Liu, R., Dong, X. & Zhong, Q. Beclin orthologs: integrative hubs of cell signaling, membrane trafcking, and physiology. Trends Cell Biol. 25, 533–544 (2015).
11. Rocchi, A. et al. A Becn1 mutation mediates hyperactive autophagic sequestration of amyloid oligomers and improved cognition in Alzheimer’s disease. PLoS Genet. 13, e1006962 (2017).
12. Pattingre, S. et al. Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell 122, 927–939 (2005).
13. Sinha, S., Colbert, C. L., Becker, N., Wei, Y. & Levine, B. Molecular basis of the regulation of Beclin 1-dependent autophagy by the γ-herpesvirus 68 Bcl-2 homolog M11. Autophagy 4, 989–997 (2008).
14. Kuro-o, M., Matsumura, Y., Aizawa, H., Kawaguchi, H., Suga, T., Utsugi, T., ... & Iwasaki, H. (1997). Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature, 390(6655), 45-51.
15. Kurosu, H., Yamamoto, M., Clark, J. D., Pastor, J. V., Nandi, A., Gurnani, P., ... & Shimomura, I. (2005). Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science, 309(5742), 1829-1833.
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