假药有多可怕?哪怕你没吃,也能要了你的命
2018-11-23 11:56

假药有多可怕?哪怕你没吃,也能要了你的命

来源 | Mosaic Science

翻译 | 于波 李芜

校对 | Lily


2012年底,在巴基斯坦的两座城市,共有60人服用止咳糖浆后死亡。涉事糖浆分别由两家药企生产,全都包含一种名叫右美沙芬的活性成分(合成的吗啡类化合物),进口自印度的同一家厂商。印度药物监管部门随即要求该厂商停产接受调查。


在巴基斯坦进行的检测显示,那些止咳糖浆的右美沙芬含量似乎没有问题。但进一步的检测发现了不应该存在于药物中的东西——左美沙芬,这就是导致死亡的污染物,其效果比吗啡还要强五倍。


2013年9月,巴拉圭44名儿童因为呼吸困难入院治疗。原来,他们全都服用了当地生产的一种止咳药。调查人员前往生产厂家,找到所含右美沙芬的进口记录,通过查看世界卫生组织关于假冒伪劣药品的数据库,发现这些右美沙芬与导致巴基斯坦60人死亡的那些污染物是同一批次。


巴拉圭医生用解毒剂救了孩子们的命。世卫组织继而发布警告,列出了那家印度厂商生产的、可能受到污染的各批次产品。当时,产品已运往欧洲、北非、中东和拉美的多个国家,在哥伦比亚和秘鲁已经被制成止咳药,幸好在到达患者手中之前被召回。而运往中东的那一批则无迹可寻。


在上述案例中,质量极差的药物由于其造成的危害太过引人注目而被发现。但那些不那么惹眼的劣质药物,比如活性成分含量不足的抗生素,很有可能到达世界各地患者的手中而不被察觉。


没吃假药也可能丧命


如今,药物的生产和分销已成为一项复杂的国际性事务,人们常常难以追踪假冒伪劣药物的来源以及去向。这些药物有可能让你生病,甚至要了你的命,哪怕你根本没有服用。


假冒伪劣药物是个笼统的说法,其中既包括“伪劣药物”,即质量把控不过关或者因为存储运输不当而失效变质的药物,也包括“假冒药物”,即名不副实的假药,其厂名厂址可能是伪造的,成分和含量也可能与描述不符。


假冒伪劣药物可能没有疗效,比如彼得·吉莱斯皮(Peter Gillespie)兜售的那些药物。2006年至2007年,吉莱斯皮把72000包假药引入英国的分销系统,其中25000包进入药店卖给了患者。这些假药被用来治疗心脏病、胰腺癌和精神疾病,它们不含有或者只含有一部分理应包含的活性成分。这意味着患者的病未能得到有效治疗。吉莱斯皮最终因此入狱。



服用假冒伪劣药物也可能会让人丢了性命。2012年,56岁的美国汽车工人托马斯·赖宾斯基(Thomas Rybinski)由于背痛打了一针,随后生病死亡,原因是他注射的药物被污染,导致真菌性脑膜炎。那批药物来自美国新英格兰地区一家几无质量控制的药店,最终导致美国近800人严重感染,其中64人不治身亡。


哪怕你没有服用假冒伪劣药物,也可能会丧命。一般认为,活性成分过少的抗菌药物(包括抗生素和抗病毒药)有助于病菌进化,从而使它们对质量好的抗菌药物产生耐药性。然后,这些病菌会传播扩散。


美国疾病动态、经济和政策中心主任拉马南·拉克西米纳拉扬(Ramanan Laxminarayan)说,对于某些药物,比如他汀类和关节炎药物,假冒伪劣药物的影响仅限于服药者。但对于抗菌药物,使用不当会降低对其他人的疗效。“如果南亚有人滥用,那么所有人都会受到影响。要是胡乱用药,不考虑对其他人的影响,这个问题就会出现。”


“这其实和气候变化没什么区别。”拉马南说,“二者都会对全球造成影响,都需要所有人共同努力才能解决问题。”


促成抗菌药耐药性的因素——高感染率、滥用抗菌药、卫生条件糟糕和药物质量低劣——在中低收入国家更为常见,这意味着耐药性也是如此。细菌是不分国界的,它们可以轻易地穿梭于世界各地,寄生在出口食品和人体中。通常,具有耐药性的细菌能彼此转移遗传物质,对人类造成更大威胁。


由此产生的结果是,原本容易治疗的感染卷土重来。肺结核和HIV等疾病变得更加难以治愈。未来,常规手术和癌症治疗可能变得危险。不管在哪里,任何人都可能患上这类感染,而药物也无法挽救我们的性命,这并非危言耸听。


揭秘:印度假药制造全产业链


在德里的一家印度餐厅,我见到了苏雷什·萨蒂(Suresh Sati)。在其职业生涯中,他做了相当长时间的私家侦探,专门在药物行业打假。


他的客户是产品遭到仿冒的制药公司。萨蒂四处奔走,追踪假药窝点,向警方提供信息,以便突击搜查。对于那些想了解假药生意的研究人员、记者和纪录片制作人来说,找他准没错。“如果说印度有人可以告诉你关于假药的一切,那就是我。”萨蒂说。


坐下来还不到一刻钟,他就拿出了很多假药样品,以至于我们的咖啡杯都有被挤下桌子的危险。有的样品是他在私人调查和警方搜查中得来的,有的是假药分销网络里的线人提供的。


印度是世界上最大的仿制药出口国之一。在美国出售的非处方和处方类仿制药中,有40%来自印度。在英国,四分之一的仿制药来自印度,而仿制药占到英国国民医疗服务体系处方用药的80%。


然而,印度的制药行业没有受到严格监管,而且在外贸伙伴的推波助澜之下,印度制药公司纷纷出口不合格或被污染的药物。2013年,印度制药巨头Ranbaxy被罚5亿美元,原因是数据造假和安全标准不达标。2014年,德国出于安全考虑暂缓80种印度药物上市。


令情况更加复杂的是,不同的国家有不同的标准。Ranbaxy的违规行为遭到美国重罚,但在英国看来,还没有严重到需要惩罚的地步。2014年,印度药品监管部门负责人表示,“如果按照美国的标准来监督向印度市场供货的企业,那么几乎所有这类企业都要关停。”



假冒伪劣药物在印度究竟有多普遍?由于这些药物往往隐匿行踪,官方数据十分有限。世卫组织近期的一项调查估计,在中低收入国家,大约有10%的药物属于假冒伪劣产品。2017年,代表印度政府进行的一项全国性药物调查显示,在抽样药物中,3.16%是伪劣产品,0.0245%是假冒产品。


萨蒂说,这些官方数据并没有完全反映真实情况,至少就假药而言是这样。他对上述调查的抽样方法持保留态度。他还说,平均数具有误导性,因为某些药物(止痛药、抗生素、心脏病药物和癌症药物)的造假现象比其他药物更加严重。按照他的说法,药物的用量越大,被假冒的频率就越高。


萨蒂指着面前的一个纸盒,里面装着10板Zifi 200,这是一种用来治疗喉咙感染、尿路感染和淋病的抗生素头孢克肟。“现在雨季来临,人们容易生病。这种药卖得最好,每个医生都会开Zifi 200。”他说。这使Zifi 200成为造假者的主要目标。


根据线人的情报,他估计市面上40%的Zifi 200都是假药。这个数字难以核实,可能不适用于整个国家,因为萨蒂的线人只在德里附近活动,但在关于查获假药的新闻报道中,Zifi 200确实经常被提及。


我问,可不可以给这盒药拍张照片。他递给我两板Zifi 200,让我拿走。他说:“我还能搞到更多。”药物包装上甚至还印有短信验证码,可以查看真伪。我打算从药店买一板,和这些假药进行对比。


萨蒂说,他曾卧底一个制假售假窝点,以便了解整个运作过程。他假装想购买一种常见镇痛药的假冒产品。


他们从德里开车出发,来到索内帕特县的一间小工厂,那里已经有了生产这种药的模具。他支付了购买十万片的预付款,然后他们前往卡尔纳尔县的一间印刷厂,那里有印刷药板所需的设计文件。他们让另一个人负责药片的分板包装。


纸盒包装以及批次号和有效日期标签是在德里打印的。没几天,他订的那批假药就做好了。萨蒂把假药烧毁,并向警方举报,导致那个制假售假窝点被查抄。有人告诉他,他如果再在当地出现,就会被人干掉。


萨蒂说,在制假过程中,很重要的一步是造假者会问一个问题:“你想要哪种?全盐、半盐还是粉笔?”这分别是指活性成分充足、活性成分不足以及只是粉笔灰的假药,价格各不相同。


专家解析:假药如何导致耐药性


萨蒂说,大概15年前,往假药中添加少量活性成分的做法开始在印度出现,因为药物监管人员和消费者开始意识到假药的存在。造假者把这种做法视为一种自我保护手段,因为如此一来,假药也可能具有一定的效果,不那么惹人注意。他们就算被抓,也可以说是生产失误,而非蓄意造假。


另外,验明真假的最简单方法是比色法。这种方法分析的是某成分是否存在,而不是浓度多少。因此,假药如果包含一定数量的活性成分,被发现的可能性就更低。这对造假者而言是好消息,但对患者而言却是坏事,因为他们接受了亚治疗剂量,也就是有效剂量过低,无法治好他们的病,而从抗菌药耐药性的角度来说,危害就更大了。


“显然,亚治疗剂量会导致抗菌药耐药性。”流行病学家、伦敦国王学院政策研究所高级客座研究员伊丽莎白·皮萨尼(Elizabeth Pisani)说。


“病菌一直在变异。”她解释道。有的变异会略微增强病菌的耐药性,但突变体与非突变体相比常常处于劣势,因为它们需要更多的能量来繁殖。


我们的抗菌药对非突变的病菌最为有效,不过,全治疗剂量会进一步确保,略微具有耐药性的病菌也能被消灭。然而,如果只含有少量活性成分,那么敏感的病菌会先被杀死,但剩余的活性成分也许不足以杀死略微具有耐药性的病菌。“这为略微具有耐药性的病菌提供了繁殖的空间,因为竞争对手被消灭了。”皮萨尼说,“突变体就是这样成为优势菌株的。”


她接着表示,不含任何活性成分的假药也能导致耐药性。吃了这类假药的人,往往转而服用下一代抗菌药,以为他们原来吃的那种药没有效果。于是,病原体面对的是理想情况下只用于治疗罕见耐药性感染的药物。


在假冒伪劣药物检测中,活性成分的含量常常作为一个衡量指标。但即使含量正确,也不是所有的活性成分都可被人体吸收。皮萨尼说,在糟糕的药物配方中,有效剂量不足的药物比例也许会大大提高。


通盘考虑之下,皮萨尼认为,假冒伪劣药物是造成抗菌药耐药性的一个重要因素。尽管实验室研究、模型和常识全都指向假冒伪劣药物与耐药性之间的关联,但却很难直接在人类身上开展试验。正如皮萨尼所说,“大规模人体试验是我们常用的一种检测方法,但总不能给人吃假药吧?”


然而历史上,无意之中恰恰发生了这样的事。


上世纪50年代,泰国-柬埔寨边境曾爆发疟疾。后来,为了遏制病情蔓延,公共卫生部门会提前发放抗疟药氯喹。到1960年时,卫生部门已将氯喹掺入食用盐,希望通过这种方式,把抗疟药施放给更多民众。


但是,往盐里掺药并不是最好的入药之道。大批患者由于用药不足,重新感染上带有抗药性的寄生虫,疾病再次肆虐。不仅泰柬边境,其他大批量发放氯喹的国家和地区也出现了类似情况。到70年代,针对恶性疟原虫导致的疟疾,氯喹已经基本无效了。


很难把一切都归咎于用药不足。热带医学教授保罗·牛顿(Paul Newton)指出,药物依从性差、处方用药有误,或其他因素,都有可能造成氯喹失灵。


保罗指出,近年来,氯喹的药效似乎有所恢复。“有证据表明,在马拉维等国,对氯喹的抗药性正在减弱。我们或许能在将来结合其他药物,重新启用氯喹。”



然而,保罗的希望也许会落空——因为假药。他指出,亚非地区一些假抗疟药中含有不对症的活性成分,本来不该加氯喹的也加了。服用后,病体内的寄生虫暴露在错误的药物面前,抗药性就神不知鬼不觉地建立起来了。更有甚者,一些假抗疟药还添加了抗生素,导致其他致病细菌也产生了抗药性。


自上世纪40年代氯喹问世以来,五花八门的抗疟药随之诞生,而寄生虫也进化出了对应的抗药性。“眼下,西非、中非的青蒿素造假现象触目惊心。”保罗指出,“作为现代社会治疗恶性疟疾的标准方案、有效方案,青蒿素是不折不扣的救命药。所以,青蒿素造假引发了极大关注。”


2012年破获的一起药品走私案件,充分说明了伪青蒿素问题的严峻性。当年,安哥拉首都罗安达的海关人员在检查一批扩音器材时,不仅发现走私的色情光碟,还发现了成捆的假复方蒿甲醚片(复方蒿甲醚是瑞士诺华公司生产的一种青蒿素药片),据统计多达140万包。这些不含任何活性成分的假药,足以“治疗”安哥拉每年一半以上的疟疾患者。


全球性挑战


药品质量保障工作是一项全球性的挑战。小小一枚药片,原料可能来自多个国家,辗转于若干港口,装装卸卸再经过好几国,最后由跨国药企卖出去。一路下来,在某个环节掺入假冒伪劣产品简直是易如反掌。所以说,药品质量的保障需要各国通力合作才行。


世界卫生组织用数据库挽救巴拉圭儿童的事例,为我们开了一个好头。但是,关键还在于监管。只有监管,才能让各国更好担负起各自的职责。


“既有的药品质量保障方案,老是把责任扔给采用国的监管机构。”皮萨尼表示,“扯着嗓子嚷嚷一句‘你们不该让假药从印度工厂流出来’,这很容易。可现实情况是,我们已经选择了这样一种体系。”


“单是Ranbaxy这一家公司制造的药,就会销往83个国家,我们的任务是确保这83个国家的监管机构共同负起责来,而不是只对一家念紧箍咒。有些国家,偌大一个部门,只有2个人,却管着1900万人的药。简直是胡来。”



皮萨尼表示,把责任更多分摊到源头监管、从制造环节入手保障,这才是更为行之有效的办法,“眼下这个领域是空白,法律真空地带。”


此外,她还谈到,希望看到更多方面能共同履行可持续的责任制,就像欧盟对待航空业的做法。她举例说,由于担心某个国家的少数几家航空公司存在安全问题,欧盟直接“禁飞”了这个国家的所有航空公司。


这是一种激励措施,有利于推动整个行业和监管机构共同提升工作标准。“我们也能在药品行业想出类似的办法。”她建议,“但政治上显然不好办。眼下,我们要立足本土,监管一个全球化的产业。


萨蒂对印度政府管控劣质药的做法持怀疑态度。2009年,印度卫生部长宣布,对于向监督机构提供药物质量问题线索的,将给予物质奖励。“到现在没有一个人站出来。”萨蒂说。他还认为,印度的法律以及执法力度都不严,造假者不必付出沉重代价。


“卖假药的利润比卖海洛因还要高。但卖海洛因,至少还知道躲着警察,在这里卖假药,见到警察也不怕。”正因如此,才会有人长期身处假药行业而免受重罚。甚至还有人放话说,如果萨蒂再继续查下去,会把他放在锅炉里煮烂。这话出自一个假药集团头目之口,可以说是十分可信了。


2010年,印度成为世界上抗生素人均使用量最高的国家。虽然法律明令禁止,但人们还是可以轻而易举地买到药品(包括抗菌药),而不需开具处方。2018年发布的一份报告称,如今,大量抗生素在没有印度政府或制造国许可的情况下,依然在市面上正常销售。


除了打击假冒伪劣药品,监管机构还要防止抗菌药物的过度使用和误用,这样才能保障药效。


萨蒂给我的Zifi 200假药,主要活性成分应该是头孢克肟。头孢克肟是第三代头孢菌素类抗生素,在世卫组织划分的抗菌药物类别中是极为重要的一类,属于“最高优先级”。印度也在2014年将头孢克肟划入药品管制门类“H1 目录”。


之所以如此,就是为了应对抗菌药失去效力,防止细菌抗药性增强。凡是划入“H1 目录”的药品,必须持有处方才能购买,药剂师还要保管好销售存根,记录诊疗医师的信息以及患者联系方式。


某些药品会采用短信验证的方式来防伪,Zifi 200便是如此。发送代码,很快就能收到验证短信,从而辨别手中的药品是真是假。


拿到萨蒂给我的药片后,我按照上面的号码发送了一条短信。不出意料,发送失败。稍后,我走进一家药房,想看看能否买到Zifi 200。药剂师满脸笑容地递来一板Zifi 200,没有问处方,也没有保留存根,实在令人沮丧。我再次发送验证短信,这回通过了。


就这样,我手中有了两份一模一样的药片——一份是假的,本不该生产;一份缺少处方,本不该卖给我。

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