错过肿瘤免疫的早班车,礼来如何发力才能重振雄风
2019-01-14 20:46

错过肿瘤免疫的早班车,礼来如何发力才能重振雄风

2019年1月7日,美国制药公司礼来制药宣布,公司将以约80亿美元的现金收购已在纳斯达克上市的生物医药公司Loxo Oncology,双方此项交易计划在2019年第一季度末完成,这是继百时美施贵宝宣布740亿美元收购新基制药后,今年医药行业迎来的第二大单收购。


此次收购不但使得礼来在肿瘤领域市场份额大大提升,也是礼来在扩大其癌症治疗工作中进行的最大规模交易。礼来肿瘤业务总裁Anne White认为,收购Loxo Oncology,能将礼来的肿瘤产品组合拓宽至精准医学领域。


著名的医药市场分析公司EvaluatePharma预测,未来五年,肿瘤治疗药物仍然是全球市场销售中最好的领域。到2022年抗肿瘤药市场的规模预计将增长至1920亿美元,复合年均增长率达12.7%。作为医药行业最火热的掘金池,近年,礼来无论是研发还是并购都多次在肿瘤免疫领域发力,积极扩大研发管线,加码抗癌新药的研发,通过一系列的战略调整有望强势反弹,回归生物制药公司第一梯队。


一.礼来公司简介


美国礼来公司( Eli Lilly and Company )是从事药品研究、生产和销售的世界十大著名医药公司之一,市值922.9亿美元。创立于1876年,140年历史,总部位于印第安纳波利斯,全球有4万名雇员,其中8000人从事研发,在55个国家开展临床试验,销售至全球120个国家。2017年研发开支52.82亿美元,占销售额24.7%,研发员工比例22%,发现和开发一种新药平均成本26亿美元,平均用时10年。礼来的业务模式在于不断地为患者提供创新药物,而非从专利过期的产品中谋求利润。一方面,礼来自身投入大量资金用于新药研发;另一方面,礼来通过外部并购来拓展产品线。


1. 已上市产品线内分泌药物占比近半


Evaluate pharma发布报告称肿瘤市场是全球第一大治疗市场,糖尿病市场是全球第二大治疗市场,礼来公司在以上两个领域表现优异。内分泌药物(包含糖尿病药物)和肿瘤药物是礼来公司的核心业务,中枢神经药物,免疫药物与心血管药物是该公司的重要业务。2017年礼来公司内分泌药物营收占比为44%,其中糖尿病药物占比最高,同时礼来公司也是糖尿病市场仅次于诺和诺德的霸主。


礼来公司2017年肿瘤业务营收为38.1亿美元,占比16.66%。其核心竞争领域为肺癌。同时礼来在全球男性ED治疗药物市场占据三分之一席位。在中枢神经系统领域,礼来拥有销量极高的抗抑郁症药品,是仅次于辉瑞的第二大公司。礼来拥有全球第二大动物保健公司,2017年礼来动物保健部门营收占比为12.49%,次于肿瘤药物。



2. 扩大研发管线,加速布局肿瘤免疫




数据来源:礼来公司年报,汇众研究院整理


2018年礼来公司调整研发战略,将研发重心放在肿瘤药物和自身免疫药物领域。截至2018年第三季度,礼来公司在研产品线中肿瘤药物占比最高,为33%,比上市产品占比增长5%;在研自身免疫药物数量仅次于肿瘤领域,位居第二;内分泌药物研发比重降低24%。此外,礼来公司将投资业务扩大到肿瘤领域。


礼来公司在2018年5月以19亿美元收购免疫肿瘤学公司Armo Biosciences,于2019年1月以80亿美元收购广谱抗癌药研发公司Loxo Oncology, 实现了将其业务扩大到精准药物和针对由特定基因异常引起的癌症领域中。


但抗癌药物市场竞争也愈加激烈,百时美施贵宝、辉瑞、诺华和葛兰素史克等其他大型制药公司也在积极投资这类公司,礼来公司必须加强自身抗癌药物管线布局,才能在肿瘤药物领域脱颖而出。 


数据来源:礼来公司年报,汇众研究院整理


二.核心产品分析




礼来公司2017年年报数据显示,内分泌领域产品为礼来公司最为核心的产品领域,在2017年全年为礼来公司贡献了近25%的业务增长。其次表现较为突出的领域为免疫领域,虽然总盈利金额占比较少,但是增长率最高。


而肿瘤领域虽然盈利收入占比较高,但增长率较低,仅为2%。在礼来公司的2017年年报中显示,全年销售额超过2亿美元的产品有4个分别为Humalog(优泌乐,三代胰岛素)、Cialis(西力士,勃起障碍治疗药物)、Alimta(培美曲塞,肺癌化疗药)和Trulicity(杜拉糖肽,GLP-1激动剂)



1. Humalog曾改写糖尿病市场格局,如今收益难达预期


胰岛素类占糖尿病药物的总比例常年保持在 35%-50%,是糖尿病药物中占比最大的一类,随着发病率提升和人均 GDP 增长,市场规模持续增长。2017年礼来公司全部产品线中销售占比排名第一的Humalog(优泌乐)是一种胰岛素类似物,主要用于糖尿病患者的血糖控制。


该药物于1996年首次获得美国FDA的批准,是较为老牌的胰岛素产品。胰岛素产品历经近100年发展,至今已经到了第三代,相对于以诺和诺德的Novolin(诺和灵)为代表的二代胰岛素,Humalog(优泌乐)的作用时间更短,能够有效降低血糖下降过快而导致低血糖的风险。



目前市场上使用的胰岛素绝大多数为二代和三代胰岛素,二代胰岛素主要有诺和诺德Novolin(诺和灵)、通化东宝Gansulin(甘舒霖),三代胰岛素主要有礼来Humalog(优泌乐)、赛诺菲Lantus(来得时)、甘李药业速秀霖等。近几年三代胰岛素市场份额占比逐渐提高并将继续保持快速增长,二代胰岛素的使用量增长放缓,份额不断下降,市场竞争异常激烈。


赛诺菲公司的同类型产品Admelog于2017年获得了美国FDA的批准。除此之外,国内的甘李药业也研发出了类似产品。而且自2000年,赛诺菲的长效胰岛素Lantus(来得时)等长效胰岛素产品获得FDA的批准后,糖尿病患者拥有了更多的用药选择,造成胰岛素市场的进一步分裂。


在流通领域,诺和诺德的诺和灵已经成为了OTC药品,而优泌乐目前仍只能通过处方购买。与此同时,中国作为名副其实的糖尿病第一大国,预计2040年糖尿病患者人群将达到1.51亿人。而胰岛素作为控制糖尿病最重要的手段预计后期胰岛素的使用率将达到40%。而在国内的医保体系中,诺和灵等二代胰岛素产品为医保甲类产品,而礼来公司的优泌乐为医保乙类产品,这也在一定程度上限制了该药物的流通。


数据来源:礼来公司年报


从礼来公司2018年Q3季度的研报来看,自2017年优泌乐的市场经历过短暂性的萎缩后,到目前季度为止,其市场增长率均维持在较低水平,其中Q3季度的销售额相比已经开始出现了下降,今年能否达到预期收益仍是个未知数。


2. Cialis美国ED市场的半壁江山,失去专利保护销售将遭重创


作为全球第一个长效PDE5抑制剂,Cialis(西力士)自2003年在美上市起便表现出强劲的增长势头。美国是全球最大的ED市场,Cialis在该地区的市场份额大幅领先竞争对手,曾牢牢占据美国ED市场的半壁江山。


从2013年开始,Cialis连续3年在销售额上全球领先,成为礼来旗下最畅销的品牌之一。在中国,Cialis亦备受医生和患者认可,目前在医院渠道占明显优势,市场份额领跑同类PDE5抑制剂药品。



PDE5抑制剂作为ED治疗的一线用药已成为国际广大医生的治疗共识。目前,PDE5抑制剂市场有11家公司所生产的ED治疗药物获得了FDA的批准认证,Cialis、TADALAFIL、万艾可以及西地那非的仿制药品金戈占据市场主导地位。


ED治疗的鼻祖药物则是由辉瑞公司开发的产品万艾可,于1998年便首次上市,相较于礼来的Cialis,万艾可具有更高的市场知名度和认可度。除此之外,2018年4月22日,Teva公司的同类产品也得到了FDA的批准,造成了这一产品的市场赛道变得越发拥挤。


数据来源:礼来公司年报


Cialis作为礼来2017年年报中销售额排名第二的产品,2018年9月失去专利保护,从“专利悬崖”上坠落,仿制药将如潮水一样涌入,逼迫这些品牌药的价格大幅降低,销售额或将受到重创。根据2018年Q3季度财报显示,Cialis呈现持续下跌的趋势,前三季度的销量均未超过2017年同期,与此同时,2018年Q3季度该产品在美国的市场份额下降了7%,国际市场份额则下降了30%。


3. 巨头围猎NSCLC,礼来Alimta与默克Keytruda的联合疗法成救命稻草


肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。每年死于肺癌的人数超过结肠癌、乳腺癌和前列腺癌加在一起的数量。肺癌的两种主要类型是非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),NSCLC约占所有病例的85%。位于礼来公司2017年年报销售额排名第三位的产品便是用于治疗肺癌的肿瘤抗叶酸拮抗剂Alimta(力比泰),该药物于2004年2月份获得FDA的批注用于非鳞状非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤。



肺癌作为发病率和死亡数目最多的恶性肿瘤之一,成为无数患者的梦魇,医药研发的焦点,市场上的必争之地。


尽管Alimta打破了二线非小细胞肺癌治疗中的消极状况,成为该病症的标准治疗药物。但该领域仍有很多精准治疗方式,诞生了无数的传奇药物,如阿斯利康的当家花旦Tagrisso(奥希替尼)——史上最快审批上市的肿瘤药,见证了新旧治疗方法的交替,靶向时代的兴起、免疫时代的新潮。


由Genentech(基因泰克,现为罗氏子公司)研发的Avastin作为 FDA 批准的首个抗血管生成抑制剂药物上市以来迅速成为重磅炸弹,2014年全球销售额更是超过 70 亿美元。



受美国抗体药物和精准医疗的刺激,Alimta更多地被用于和肿瘤抗体和靶向特效药的联合治疗。2018年中旬,美国监管机构批准礼来Alimta和默克Keytruda的药物联合疗法作为转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。这是第一个也是唯一一个获得美国FDA批准用于一线治疗转移性非鳞癌细胞非小细胞肺癌的化疗和免疫治疗药物组合,该疗法也在一定程度上带动了Alimta的销量。同时受到美国国内市场药物价格和需求上涨的刺激,2018年Q3季度该药物的销售总额上涨了11%,但是国际市场份额下降了9%,这也与其他国家仿制药品的大量出现有关。


4. GLP-1激动剂市场三足鼎立,礼来Trulicity腹背受敌



礼来公司的Trulicity(杜拉糖肽)于2014年9月18日首次获得FDA批准上市后销售额持续上涨,荣获2016年表现最好的新药。2018年Q1季度该药实现了6.78亿美元的销售额,同比上涨81.76%;于Q2季度,Q3季度在美国国内的销售额增长率分别达到61%和56%,国际销售额的增长率分别为69%和84%,成为礼来公司2018年单季度盈利能力最强的产品。



目前市场呈现诺和诺德Liraglutide(利拉鲁肽)、礼来Trulicity(杜拉糖肽)和阿斯利康Exenatide(艾塞那肽)三足鼎立的局面,但Liraglutide作为2型糖尿病药物的市场销售额曾一度达到38亿美元,占据全球GLP-1激动剂市场销售规模的56.46%。拥有这样明星产品的诺和诺德似乎并不满足,不断推陈出新,通过对其另一款药物Ozempic(索马鲁肽,已于2017年12月15日获得了美国FDA的批准)的市场培育,或许会打破三足鼎立的局面,独占鳌头。与此同时,阿斯利康的Exenatide也于2017年实现技术升级。


尽管礼来的Trulicity在每周一次给药的剂量领域依旧保持领先地位,但糖尿病市场作为必争之地,诸多制药巨头已经在口服制剂已经取得一定进展,礼来将面临更为严峻的竞争挑战。


三.风险分析


几年前,制药还是全球利润最高的行业,拥有专利权意味着拥有了一切。如今,新药研发难以取得突破性进展,研发部门大面积裁员,政府监管和调查从严从紧等外部环境,即便是巨头企业也压力重重步履维艰,不得不从自身出发,改变对专利及明星药品的依赖。根据专利即将到期药物的销售额在公司2015年销售额中的占比情况,EvaluatePharma列出了2016、2018及2020年专利悬崖带来的风险最高的前五家企业,礼来上榜。


数据来源:EvaluatePharma


1. 多款明星产品面临专利悬崖,礼来再迎黑暗时刻


2013年,礼来最重要的药物,治疗抑郁症的Cymbalta(欣百达)实现销售收入的最高峰,全年卖出了50.8亿美元,占礼来全年营业收入的21.2%。但在2013年12月,Cymbalta专利保护到期,FDA批准了6个仿制药的上市,这使得该药在2013年第四季度的销售收入,只有8.83亿美元,同比2012年大跌38%。


骨质疏松症明星产品Evista(易维特)在1997年获FDA批准上市后,曾创下连续10年销售额超过10亿美元的记录,被称作最好的骨质疏松激素类治疗药物。但2014年,Evista美国专利失效,包括梯瓦制药等全球多家制药企业对该药物进行了仿制,对Evista药物市场造成了巨大的冲击,其2015年的销售额仅有2.37亿美元,而其2016年销售状况更不容乐观。


礼来用了两年的时间走出了专利到期的黑暗时刻,如今,再度面临多款明星产品的专利悬崖风险。


礼来公司已经或即将在美国到期的重要产品:


数据来源:礼来公司年报,汇众研究院整理


礼来公司已经或即将在欧洲和日本到期的主要产品:


数据来源:礼来公司年报,汇众研究院整理


作为骨质疏松症药市场的霸主,为应对Evista专利到期带来的市场份额减少问题,礼来公司开发的新型骨质疏松症药Forteo成功在2008年通过了FDA的上市批准,并成功成为了目前销售额最高的骨质疏松症药物。2015年的销售额高达13.48亿美元。如今,Forteo的专利也将在2019年到期。不仅如此,骨质疏松药物市场中Amgen(安进)旗下Prolia药物2015年的销售额也高达13.12亿元,紧逼"销售冠军"Forteo,而且还保持着较大的增长态势,大有后来者居上的意味。要想在骨质疏松症药市场立于不败之地,礼来必须不断开发新型更优秀的骨质疏松症药。


同样面临专利到期的还有勃起功能障碍治疗药物Cialis(西力士),自上市以来该产品一直稳坐礼来销售额前三的宝座,2017年销售额为23亿美元,而2018年中旬,产品专利到期,市场份额将损失一半以上,预计到2020年销售额将降至5500万美元。Cialis作为治疗ED的小分子药物,仿制门槛较低,专利到期后仿制药的迅速跟进对销售额也会产生较大冲击。例如同类治疗领域的辉瑞的Viagra(西地那非)在专利到期之后,迅速的出现了仿制药上市的情况,销售额大幅下降。


2. 礼来补充新鲜血液以减轻对老产品依赖


专利到期将会使制药企业接受一场痛苦的洗礼,但真正的影响还要多年以后才能显现出来。但若能持续保持强劲的研发实力,即使多个药品专利到期,所带来的影响也不会如预期那么大。


2018年礼来正在考虑出售中国区的过期专利药业务,以募集资金推进业绩增长更快的其他产品的研发及上市。出售过期专利药背后,是礼来在持续重整其业务,移步新药意图明显。


免疫肿瘤药有潜力成为抗肿瘤药未来最大的金矿,近年来礼来已经重新调整其业务目标,瞄准这一领域以促进业绩增长。2018年9月礼来对Elanco(动物保健部门)进行了独立IPO上市并募资15亿美元,以便让公司更加专注于人用药业务发展,另外,礼来还通过收购不断扩张肿瘤业务,包括以16亿美元收购ARMO生物科学公司、近6亿美元收购颇具潜力的癌症药物开发公司AurKa,以及近期斥资80亿美元收购明星公司Loxo Oncology,以扩大肿瘤研发管线,为产品提供新鲜血液。


礼来公司临床实验阶段和即将上市产品:


据来源:礼来公司年报


四.模式分析


1. 开放式的研发策略,时刻准备弯道超车


礼来被认为是最具研发基因的跨国药企。2000-2017年间,礼来的平均研发投入是销售额的21.03%,大幅高于制药巨头的平均水平,累积投入达700.2亿美元。2017年参与研发工作的员工人数为8981人,占总员工比例为22%,其年研发开支达到52.82亿美元,占全年销售总额的24.7%。


为了拓展全球业务及吸纳更多资源,礼来更是开发了“礼来+OI(Open Innovation)平台”的新合作模式。


不过早在2009年,礼来就启动了用于药物研发的开放性网站平台,允许外部科研人员、研究机构、独立实验室参与药物的早期研发。作为交换,礼来将获得新机会的优先权,但是知识产权归提交人所有。


在这样的法律框架之下,30多个国家的400多个研究机构与礼来达成合作,共同解决药物早期研发所面临的各种问题。为了能够与外部研究者有更深层次的合作,礼来还为外部研究者提供了用于设计药物分子的计算机工具,礼来自动化设备的远程使用权,使用礼来专有的化合物库进行生物活性测试。


其中最为外界所知的动作是,2017年9月,礼来关闭在华研发中心,用建立虚拟形式的合作以替代。于2018年3月在上海成立礼来中国创新合作中心(LCIP),旨在通过与本土制药公司、生物技术公司,特别是学术机构等协作和合作伙伴关系推动糖尿病、肿瘤学和免疫学等领域早期新药研发。


礼来表示将进一步加强礼来与中国本土优秀企业和机构的合作关系,催化创新,合作共赢。并积极与药明康德、和记中国医疗科技(和黄药业,Chi-Med)以及信达生物等公司建立良好的合作关系。礼来还通过其风险投资公司礼来亚洲风险投资基金,实现了对包括奕安济世生物、益方生物,贝达药业、CanSino Tech以及台湾CRO中美冠科等10多家本土公司的控股。


2. 小而精的并购策略,押注肿瘤免疫有望回归第一梯队


礼来作为现代制药技术的先驱,在四十年代初期就已经是世界第一大药企,也是生物技术的开拓者。九十年代医药领域迎来并购狂潮,相较于辉瑞、百时美施贵宝等巨头疯狂并购策略,礼来则一心专注于研发,但无奈产品不具备成为重磅炸弹的潜力,排名逐渐滑落在Top10以外。


礼来在并购方面的不积极以及研发遭遇滑铁卢让近20年的复兴之路走得并不顺畅。在巨头扎堆肿瘤免疫的黄金时代,礼来也没有赶上第一趟车。伴随着肿瘤市场的不断扩容,抗肿瘤药物逐渐成为热点,多家药企跑马圈地想要占据一席之地。直到2008年,礼来在肿瘤领域才有了并购的大动作——以65亿美元收购Imclone Systems公司。此次收购礼来获得了抗癌药Erbitux,该药物2013年的销售额为6.93亿美元,2014年销售额为7.23亿美元,不仅在黑暗时期为礼来带来了巨大收益,此次收购在业内也被称为历史上最成功的并购案。


近期,GSK以51亿美元收购癌症药物公司Tesaro,BMS作价740亿美元收购生物制药黑马Celgene,全球肿瘤领域动作频繁,紧盯这块肥肉的礼来自然不会再次错过。2019年1月,礼来再一次站在了聚光灯下,宣布将以80亿美元收购明星公司Loxo Oncology。此次收购将是礼来为扩大其癌症治疗领域产品线实施的一系列交易中规模最大一次收购,标志着其正从其传统的糖尿病治疗领域扩展到癌症治疗领域。


Loxo Oncology拥有非常不错的肿瘤产品线,包括有望在2020年上市的首个RET抑制剂LOXO-292和目前正处于临床1/2期的口服BTK抑制剂LOXO-305等。同时,收购LoxoOncology能在一定程度上缓解礼来多款明星产品专利到期的危机,也渴望依靠利润丰厚的癌症疗法助其寻找到新的增长点。


细数这20年来礼来发动的并购交易仅十余起,总金额也不足300亿美元,但小而精的并购策略让礼来获得Cialis、Olaratumab、西妥昔单抗、Florbetaben和Florbetapir F-18等药物及多个在研项目,市场表现均高于预期。


专注研发的同时,并购潜力公司或许能让礼来在肿瘤免疫领域大展宏图,后来者居上。



五.营收分析


1. 历经专利到期、研发失败的疲软期,营收逐渐回暖

 

数据来源:礼来公司年报,汇众研究院整理


受重磅药物专利到期影响,礼来的总收入从2013年的231亿美元直线下跌至2014年的196亿美元,2015年也没能迈过200亿门槛(199亿美元)。与此对应,在PharmExec的全球制药企业排名中,从2014年的第9名跌至2016年的第15名,被Gilead、AbbVie挤出TOP10,甚至还落在了仿制药巨头Teva身后。


究其原因,2013至2014年礼来多款重要产品专利到期为营收蒙上一层灰色的阴影,而阿尔茨海默病药物Solanezumab在2016年III期失败的消息轰动一时也令人唏嘘不已。但实际上礼来自2014年便开始进行公司重组、大规模裁员及业务调整,在经历两年的阵痛期后,高研发投入效应初显,一系列上市新药猛烈推动其业绩增长,2016年业绩回暖,2017年业绩更是有突破之势。


瑞士信贷依据企业价值/净现值、产品定价、资产置换能力以及销售增长等因素,评估出2017年度最看好的48家制药公司。综合下来,礼来排名第一,欧洲的赛诺菲及诺华紧跟其后。


2. R&D投入:创新驱动增长,新产品遍地开花


数据来源:礼来公司年报,汇众研究院整理


全球制药巨头每年的研发预算通常不会有太大的波动,但随着行业整体环境的调整,以及各企业的收并购或研发管道的更新,制药企业会根据当年的产品开发策略相应的调整研发投入。艾尔建2017年研发投入同比增长146.6%,BMS则研发缩水近17%。整体而言,尽管礼来每年的投入波动不大,但始终保持全球跨国药企R&D投入占比的前三。持续的创新能力使礼来走出多年的困境,跳上高速发展的快车。


2017年礼来研发投入超过50亿美元,顺利走出专利悬崖的阴影后,近两年,礼来成为新药研发的获益者,收获了恩格列净(SGLT-2)、度拉鲁肽(GLP-1)、ixekizumab(IL-17A)等重磅新药,免疫药物Olumiant也打响了2018年免疫治疗领域新药申请的头炮,用于预防偏头痛的药物Emgality(galcanezumab)也获得FDA批准,从新产品中获得业绩增长动力成为礼来近年来的一大看点。


3. 季度营收对比:捷报频传,收入或将再创新高


数据来源:礼来公司年报,汇众研究院整理


截至2018年Q3,礼来业绩报告显示公司全球收入为18,117百万美元,营收同比上涨8.42%,公司净利润上升至2,107百万美元,同比增长109.02%。2017年礼来公司对下一年的收入预期为230-235亿美元,而在公布2018年H1业绩报告后,则上调全年营收预期,预计2018财年全年营收243-245亿美元,目前来看,实现这一数字并非难事。


比起依靠并购实现收入增长的辉瑞和BMS,礼来更多的是依靠自己的研发努力。2018年度礼来的收入增长主要归功于Trulicity®、Basaglar®、Jardiance®、Verzenio和Taltz在内的新产品销售逐渐攀升,以及主要产品Cialis®、Humalog®、Strattera®、Basaglar和companion animal products等价格的提高。特别是Trulicity最近在关键性REWIND心血管研究中取得的成功,将帮助进一步推动礼来的未来销售增长。


参考文献:


http://www.fortunechina.com/america500/119/2017

https://www.lilly.com/discovery/pipeline

https://www.lilly.com/products

https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375b41e9c3015b42285f0b000e.html

http://www.vodjk.com/news/181122/1526390.shtml

https://mp.weixin.qq.com/s/zzay7G9g-UqmrATx3zJ4bQ

http://www.morningwhistle.com/info/42662.html

http://www.sohu.com/a/277825423_682259

http://www.morningwhistle.com/cspc/pre/da/48754.html

https://finance.yahoo.com/news/apos-why-eli-lilly-stock-230100457.html

https://finance.yahoo.com/news/why-eli-lilly-buying-loxo-220100567.html

https://finance.yahoo.com/news/forget-glaxosmithkline-eli-lilly-better-130200912.html

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