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人类长寿的希望,也许就藏在一群北美土著身上

人类长寿的希望,也许就藏在一群北美土著身上

本文来自微信公众号:造就(ID: xingshu100),翻译:雁行,校对:Lily,来源:Wired。头图来自:东方IC。


虽然避免使用现代医药,一些阿米什人的寿命却超乎常人。对一只可怜的小鼠而言,这意味着生命的第二春。对人类而言则是逆转衰老的希望。



道格·沃恩(Doug Vaughan)医生的小鼠情况不容乐观:全身毛发掉光,心脏病随时可能发作,脑部充斥蛋白质斑块——在人体内,这些斑块就是阿尔兹海默病的征兆。极度衰老的迹象一应俱全,而同一个实验室(芝加哥的芬伯格医学院实验室)内,与之年龄相仿的小鼠却充满了青春活力。


这些严峻的生命体征意味着沃恩的实验进展十分顺利。这只小鼠经过了基因修饰,体内产生了过多会加速衰老的PAI-1蛋白。虽然它本来年龄不大,但从生物学角度来说已经时日无多。


然而情况却发生了变化,原因就是日本东北大学教授宫田敏男(Toshio Miyata)寄来的包裹。包裹中是一种实验药物。宫田敏男希望,这种药物能减少老鼠体内PAI-I蛋白的量,逆转其发生的极度衰老。十分好奇的沃恩将药物混入小鼠的食物中,指望它多活一些时日,至少能让人看出药物有没有效果。这种基因型的小鼠常常毫无征兆地猝死。


在用药数周之后,沃恩发现小鼠重新长出了毛发,健康状况也开始改善。他眼看着小鼠一天比一天年轻。宫田敏男的药物似乎能减缓机体衰老死亡的细胞过程。


而今,最新研究显示,某些人拥有一种基因,其作用和宫田敏男的药物如出一辙。在美国的印第安纳州,少数阿米什人拥有一种基因突变,导致他们的PAI-1蛋白水平减半,平均寿命延长十年。拥有这种突变基因的人即使年纪大了,其血管壁也极具弹性,这是心血管健康的标志。


“我想,这可以纳入抗衰老解决方案,用于延长个体寿命,”沃恩说。若能将这种变异复制到其他人身上,我们或许能抗击最难避免的疾病——衰老。



印第安纳州的阿米什社区常成为衰老研究的对象。上个世纪,美国人的平均寿命从50岁左右上升到了75岁上下。同一时期,阿米什人的平均寿命则始终维持在70-74岁之间。


不过,阿米什人没有接纳21世纪的很多生活方式。“阿米什人延续着18世纪的生活方式,并没有好好利用现代医药,”沃恩表示。相对于其他美国人,他们不太注射疫苗,不怎么接受肠镜等可以及早诊断出恶性癌症的体检。沃恩认为,要是能接纳现代医药,一些阿米什人还可能更加长寿。


拥有这种长寿突变的人少之又少。“存在这一突变的,也许只有印第安纳州北部的这个阿米什血缘族,”沃恩解释说,“它并不在阿米什人中普遍存在。”他说,这一突变可以追溯到18世纪中叶由瑞士移民美国的一对夫妇。人们最初发现这种突变是因为该社区一个女孩出现凝血过度的症状。研究人员最终发现,她有两份这样的“长寿突变”。


沃恩带领由40名研究人员组成的团队,驱车来到印第安纳州北部,设立了一个临时性的医疗中心,从伯恩(Berne)地区的阿米什社区采取血样。在他们所联系的人中,有一半都骑着马或驾着马车前来参与研究。“对于这个变异,以及它可能跟衰老与健康有关这一点,他们都很好奇,”沃恩说。站在医疗中心里,他不禁观察起前来采血的老老少少。“我想看看他们的头发,但他们一直戴着帽子”他打趣说。


最终,沃恩找到了43名带有该突变的人,他们的寿命平均比社区中其他人长了10年。按照他的估算,带有同种突变的人可能最多还有300个,在伯恩地区的阿米什血缘族中占5%左右。在实验开始前,他并没有预料到,自己会发现这种突变和长寿有着如此明确的联系。“我很惊讶,”他说。


伯恩的这些阿米什人长寿的关键深藏于他们体内每一个细胞之中。几十年前,科学家就已经知道,生物学衰老与端粒(染色体末端的小帽子,它保护着染色体,对细胞复制也至关重要)的长度有关。这个过程伴随着人们的衰老。“随着人们日渐衰老,这种端粒都会所有减损,”沃恩说,“它追踪着我们逐步陨灭的过程。”



随着人的衰老,端粒会不断缩短,到最后,细胞失去复制能力。这些不再复制的细胞与组织释放出大量的PAI-1——也就是让沃恩的小鼠极度衰老的那种蛋白质。


编码PAI-1表达的是SERPINE1基因,而在沃恩找到的那43个人体内,两个SERPINE1副本中的一个都属于突变体,也就是说,他们的其中一份SERPINE1是无效的,因此只会产生相当于正常量一半的PAI-1,端粒缩短速度由此减缓,他们的寿命也得以延长。


从沃恩的研究结果中可知,若能让SERPINE1基因的其中一个副本失效,我们或许就能延长寿命,就像他的小鼠和那43个阿米什人一样。这43人的PAI-1蛋白虽然只有正常人的一半,但他们看上去健康如常。在目前的早期阶段尚无迹象表明,在人体中诱导这一突变会有什么危险。


然而,我们如何从这种有望延年益寿的发现中获益呢?选项之一是使用“基因剪刀”CRISPR技术,对人类胚胎基因组进行编辑。今年早些时候,中美两国研究人员就开展了此类编辑,只是到目前为止,这项研究还没有在真正会长成人类婴儿的胚胎上进行。“再要等上几年乃至几十年,这种手段才会成为主流,”沃恩说。



沃恩认为,我们应研发药物来抑制人体内PAI-1的产生就像他用于小鼠的那种药物。在日本,宫田敏男已经开始进行人体实验。而沃恩表示,要测试其效用,一种比较好的方式是用于那些急速衰老的群体,比如HIV感染者群体。与此同时,宫田敏男正考虑在日本注册这种药物,用于治疗秃顶。


PAI-1水平降低似乎与很多健康益处有关,包括改善新陈代谢,降低糖尿病的发病率等。被施予PAI-1抑制药物的肥胖小鼠也更容易减重。但人类长寿也有其黑暗的一面。细胞越是能长久地复制下去,发生癌症的风险也会越高,因为致癌突变会在细胞复制时潜入DNA。


就目前而言,沃恩说,人类长寿的未来就落在细胞死亡与癌症之间的交界线上。



本文来自微信公众号:造就(ID: xingshu100),翻译:雁行,校对:Lily,来源:Wired。头图来自:东方IC。

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