本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者： 80后菠萝博士，标题图来自Unsplash
（一）
最近看到一张好图，展示了美国各种癌症类型在过去40年的生存率变化。随着现代医学和科学的发展，患者生存率已经普遍大幅上升。整体上，5年生存率从50%提高到了67%。
很显然，网上所谓的"去正规医院肯定死得更快"的说法，纯粹是睁眼说瞎话。
但进步是很不均衡的。
在图片上方，前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌等整体生存率很高，分别高达99%，98%和90%，绝大多数都不是绝症，患者应该有信心能战胜它们。而在底部，胰腺癌、肝癌、肺癌等依然挑战巨大。
今天，我们以长期垫底的胰腺癌为例，聊聊难治肿瘤背后的一些生物学原因。
1970年，胰腺癌的生存率是2.5%，过了40年，依然只有8.2%，最近随着手术后辅助化疗的改进，又有了一些进步，但还是属于最危险的肿瘤类型之一。在美国，虽然它发病率排不进前10，但每年因它去世的患者数量，无论男女都排名第4。
为什么胰腺癌这么危险？战胜它的希望在哪里呢？
在我看来，胰腺癌难治主要有3个原因。
很难早期发现
缺乏好的靶向药
肿瘤微环境复杂
正是这3点导致了胰腺癌治疗效果不好，但同时，它们也指明了科研方向，是未来战胜胰腺癌的希望所在。
（二）
先说第一点：胰腺癌很难早期发现。
任何肿瘤，都是早发现，早治疗，早治愈。
早期肿瘤治疗简单，通常手术或放疗这种局部治疗就够了，生存率往往接近100%。而晚期肿瘤治疗复杂很多，生存率也有明显差距。
美国的乳腺癌之所以存活率特别高，重要的原因就是因为早期发现比例很高。
一是由于乳腺癌早期就有症状（乳头溢液，皮肤改变，出现包块等）；二是器官在表面，肿块可以被直接摸到；三是由于乳腺癌有比较好的筛查手段（钼靶）。
而胰腺癌三个都不沾。
早期没有明显症状，肿块无法直接被摸到，目前也没有简单的筛查手段。
这导致胰腺癌一般发现就是晚期，基本诊断的时候都已经转移。能手术的胰腺癌患者生存期更长，但很遗憾，这类早期一些的患者比例只有15%左右。
胆管癌、肝癌、卵巢癌等腹腔内的肿瘤，也都因为类似的一些原因，晚期比例很高，治疗效果不好。
胰腺癌其实并不是完全无法筛查。依靠针对性的影像学检查，包括内镜超声，增强CT或核磁共振，是有可能早点发现的。
但问题是上述方法太麻烦，而且太贵了，所以只能用于高危人群，比如有家族胰腺癌史的人。由于胰腺癌整体发病率低，让没有症状的老百姓去做这些检测，注定了绝大多数都是浪费钱，这样的筛查是很难推广的。
我们需要更简单和便宜的筛查手段。在我看来，这比开发新药更加重要。
幸运的是，由于商业价值巨大，胰腺癌筛查的研究投入很大，很多公司都在尝试。有的检测基因变化，有的检测代谢产物，有的检测血糖指标，也有的使用综合手段。或许在不久的将来，一滴血查胰腺癌就会成为现实。
（三）
胰腺癌治疗面临的第二个困难，是缺乏靶向药物。
有效的靶向药能迅速改变患者命运。过去10多年，携带EGFR突变或ALK融合突变的非小细胞肺癌患者生存质量大幅提高，生存期显著延长，最大的功臣就是相应的靶向药，从1代到2代，再到最近的3代药。
任何肿瘤细胞都有基因突变，胰腺癌也不例外，只不过它不是EGFR或ALK突变，所以没法直接用肺癌的药。
胰腺癌中最常见的是KRAS基因突变，80%以上患者都携带这个突变。KRAS是最常见的致癌基因，没有之一。无数研究都表明，只要能抑制胰腺癌细胞的突变KRAS活性，就能有效控制肿瘤生长，杀死癌细胞。
但问题是，经过几十年的研究，针对KRAS的靶向药还没有被成功开发出来。
除了胰腺癌，肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也都有一部分是KRAS突变导致的，由于缺乏好药，目前这类患者整体治疗效果都不太好。
无论从科学角度，还是商业角度，KRAS靶向药都是制药界的圣杯。谁能开发出KRAS靶向药，谁就会名垂青史，也肯定会发大财。因此，虽然过去几十年持续失败，但大家从来没有放弃，不断有新的方法被尝试。
最近几年，又有新的曙光出现。
2013年，《自然》杂志发表突破性论文，来自美国加州大学旧金山分校的研究者用新的技术，发现了一类新的化合物，能抑制KRAS G12C这种特殊的突变蛋白活性。
很快，一批生物技术公司参与进来，开始用新思路来开发KRAS靶向药。
经过几年的努力，2019年有两个新药已经正式进入了临床试验，分别是来自Amgen（安进）的AMG510和Mirati 的MRTX849，这俩药都是针对KRas G12C这个特殊突变亚型的。第一批患者已经开始治疗了，非常期待看到临床数据。
KRAS靶向药还在开发早期，但另一类靶向药在胰腺癌中已经成功了！
这就是PARP抑制剂，一类针对PARP蛋白的靶向药。
上市的PARP抑制剂有好几个，主要被批准用于卵巢癌和乳腺癌，治疗效果最好的人群是携带BRCA1/2基因突变的患者。有趣的是，胰腺癌中也有5%-9%的患者携带BRCA1/2基因突变。研究发现，这些患者也可以从PARP抑制剂中获益。
就在今年2月，PARP抑制剂奥拉帕利的一项3期临床试验取得成功，与安慰剂相比，显著延长了携带胚系BRCA基因突变的胰腺癌患者的无进展生存期。
仅仅两个月以后，在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上，另一个PARP抑制剂芦卡帕利（Rucaparib）也在晚期胰腺癌中展现疗效。19例患者中，7例患者肿瘤都显著缩小，包括1例完全缓解和6例部分缓解。
我相信，PARP抑制剂被批准上市治疗BRCA1/2突变胰腺癌，只是个时间问题。
（四）
假如开发除了能杀死胰腺癌细胞的药物，比如KRAS抑制剂，是不是就一定能成功呢？
还不一定！因为治疗胰腺癌还有第三个挑战，就是肿瘤的微环境特殊，药物很难进去。
就像每个人都生活在特定环境（包括自然环境和社会环境）中，每个肿瘤细胞也处在自己特定的微环境中。这个微环境由其它细胞，还有各种有机和无机的化学成分组成。微环境对肿瘤的生长、转移、耐药等特性都非常重要。
胰腺癌的微环境非常奇特，最大的特点就是“裹得严实”：各种各样的微环境细胞及它们分泌的各种成分，包括大量透明质酸（玻尿酸），形成了“间质”，就像一个强大的保护罩，把肿瘤细胞包裹在中间。
大家可能想象不到，一个胰腺癌肿瘤里，只有10%~20%是真正的肿瘤细胞，剩下的80%~90%都属于间质成分，它们都是癌细胞的帮凶。
再好的药，碰不到癌细胞，也就无法发挥效果。胰腺癌周围的层层保护，不仅让药进不去，甚至连免疫细胞也进不去。这导致无论化疗，还是最近的PD-1免疫疗法，对胰腺癌效果都不好。
就像一些国家纵然看朝鲜不爽，使出各种手段出击也不一定能成功，因为周围的保护圈太强了。
相反，白血病之所以整体治疗效果比较好，一个很大的原因，就是癌细胞周围的微环境没有这么强的保护性。事实上，绝大多数白血病癌细胞就在血液循环里独自漂流，只能自求多福。一旦遇到强大的化疗药、靶向药之类，很容易就被杀死了。
因此，科学家普遍认为，要突破胰腺癌细胞治疗的瓶颈，需要双管齐下：一方面要攻击癌细胞，另一方面要削弱保护癌细胞的微环境。
怎么削弱微环境呢？目前还没有定论，科学家在尝试各种各样的办法。
比如，美国一家名为Halozyme的生物技术公司在试“透明质酸酶（PEGPH20）”。前面说了，透明质酸，也就是美容用的玻尿酸，是胰腺癌间质的重要成分。透明质酸酶，顾名思义，是专门降解透明质酸的酶。动物模型中，使用这个酶能有效清除间质中的透明质酸，增加化疗和免疫治疗在胰腺癌中的治疗效果。受此鼓励，“透明质酸酶+化疗”、“透明质酸酶+免疫疗法”的多个临床试验正在胰腺癌中积极开展，期待有好消息。
还有更多的研究正在进行。
比如，就在上个月，美国科学家在顶尖杂志《自然》上发文，发现LIF蛋白，一种生长因子，是胰腺癌细胞和微环境细胞之间沟通的重要信号，如果抑制它，就可能打破保护，让药物更好地杀死肿瘤细胞。
（五）
总结一下，胰腺癌目前治疗效果不佳，不是偶然的，背后有多个重要的生物学原因。要想战胜它，我们需要多管齐下。
第一，要找到便宜有效的筛查手段，让更多早期胰腺癌能被发现；
第二，要开发针对胰腺癌中KRAS突变蛋白的靶向药；
第三，要找到消除胰腺癌间质保护的办法。
突破这三点，我们就有希望看到胰腺癌早日被攻克，成为一种慢性病！
致敬生命！
参考文献：
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Targeting the tumor stroma: the biology andclinical development of pegylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20).Curr Oncol Rep 2017; 19:47.
Antifibrotic therapy disrupts stromalbarriers and modulates the immune landscape in pancreatic ductaladenocarcinoma. Cancer Res 2019;79: 372–86.
本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者： 80后菠萝博士，标题图来自Unsplash