针对无药可治的KRAS突变,科学家又发现了抗癌新思路?
2019-05-15 08:05

针对无药可治的KRAS突变,科学家又发现了抗癌新思路?

本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),封面:pixabay


在癌症治疗领域,KRAS是一道难以逾越的天堑。尽管人们在60多年前就明确了它在癌症发病中的作用,但时至今日,我们依然没有开发出一款能够抑制KRAS突变的药物。因此,KRAS突变被行业认为“无药可治”。



但在人们的不懈努力下,这一窘境有望迎来终结。最近,来自加州Sanford-Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的科学家们发现,通过抑制KRAS的“犯罪同伙”,一种小分子化合物能够让KRAS突变驱动的小鼠肿瘤缩小!这一研究也发表于癌症研究领域的知名期刊Cancer Research上。


在介绍这项研究之前,我们先来看看KRAS蛋白。作为一种能够调控细胞生长的蛋白质,通常所见的KRAS突变会让它处于“永久开启”的异常状态,从而让细胞不受控地生长,导致癌症。据统计,大约有25%的人类癌症里含有KRAS突变。而在具有“癌症之王”之称的胰腺癌里,这一数字高达90%!


就是这样一种带来极大医疗负担的突变,却由于KRAS蛋白表面没有典型的抑制位点,让科学家们对其一筹莫展。


本研究的负责人Garth Powis教授(图片来源:Sanford Burnham Prebys)


如果难以直接针对KRAS突变,有没有方法可以旁敲侧击,从而影响到KRAS信号通路呢?这正是本研究中科学家们想要回答的问题。


之前的资料显示,一种叫做Cnk1的支架蛋白可能参与到了KRAS的信号通路中。具体来看,支架蛋白能够协助信号通路的不同关键成分进行结合,保持其通畅性。也就是说,如果抑制支架蛋白,就可能在不直接靶向KRAS突变的前提下,对这条信号通路进行抑制。


这一理念先前在果蝇中得到了初步验证。为了测试在哺乳动物细胞中,抑制Cnk1能否影响到KRAS通路,研究人员们首先在一种肺癌细胞系里,使用siRNA来敲低Cnk1的表达。究发现,对于野生型KRAS来说,抑制Cnk1无法延缓癌细胞的生长;但对于KRAS发生突变的癌细胞而言,抑制Cnk1可以明显减慢它们的生长速度。这表明在细胞系里,抑制Cnk1可以选择性地抑制含KRAS突变的细胞生长。


针对带有KRAS突变的细胞系,抑制Cnk1可以显著抑制细胞生长(图片来源:参考资料[1])


这些结果给后续的研究提供了信心。考虑到RNA干扰疗法的开发不易,研究人员们决定筛选一款能够抑制Cnk1的小分子化合物。由于Cnk1本身并非具有催化活性的酶,没有一个“活性位点”可以被直接靶向。为此,科学家们还花了一番功夫,寻找可以结合Cnk1的位点。最终,他们选择了其PH(pleckstrin homology)结构域,它能影响Cnk1在细胞中的定位。


通过计算机模拟的方法,研究人员们设计出了一系列化合物,其中一种叫做PHT-7.0的分子最具潜力。在其基础之上,研究人员们又做了一些优化,并用于后续的分析。


本研究中使用的化合物(图片来源:参考资料[1])


在体外的细胞实验中,研究人员们发现这些分子并不会影响正常小鼠细胞或人类细胞的生长。对于癌细胞系来说,在2D培养的环境下,带有野生型KRAS的细胞同样不受抑制,而在12种带有突变KRAS的细胞系中,有7种受到了生长抑制。


当培养条件从2D变化为3D时,所有的癌细胞系都能被Cnk1抑制剂所抑制!这些结果表明,研究人员们发现的这些分子,能选择性地抑制带有KRAS突变的癌细胞,效果类似于对Cnk1的RNA干扰。


可喜的是,在小鼠实验中,这些分子的抗肿瘤效果也得到了确认。研究人员们发现在KRAS G12S和KRAS G12V这两种突变的异种移植动物模型中,其合成的化合物均能显著缩小肿瘤的体积。相反,如果是野生型KRAS的疾病模型,其肿瘤生长则不会受到影响。这些结果再次表明,该研究中使用的化合物能特异性抑制带有KRAS突变的肿瘤。


针对两种KRAS突变,这些分子显示出了缩小肿瘤的效果(图片来源:参考资料[1])


“针对EGFR和BRAF等其他驱动癌症发展的突变,研究人员们已经成功开发了个体化的疗法。然而,KRAS依旧是难以攻克。”本研究的通讯作者,同时也是生物技术新锐PHusis Therapeutics共同创始人的Garth Powis教授说道,“我们的研究找到了一种富有潜力的化合物,它有望为KRAS驱动的癌症提供急需的治疗方案。全世界有数百万人正在对抗这一致命的癌症类型。(如果开发出这种疗法)它将会是一项重要的进步。”


参考资料:


[1] Martin Indarte et al., (2019), An inhibitor of the pleckstrin homology domain of CNK1 selectively blocks the growth of mutant KRAS cells and tumors, Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2372

[2] Conquering cancer's infamous KRAS mutation, Retrieved May 14, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/sbpm-cc051319.php

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