PARP抑制剂,让“癌中之王”无进展生存期延长一倍
2019-06-05 14:30

PARP抑制剂,让“癌中之王”无进展生存期延长一倍

本文来自微信公众号:菠萝因子(ID:checkpoint_1),作者:菠萝,标题图来自东方IC


(一)


这两天,一年一度的学术盛会:美国临床肿瘤学会(ASCO)年会正在举行。很多重要的抗癌研究领域进展都会在这里被第一次公开。在6月2日的大会上,大家看到了一个重磅结果:PARP靶向药奥拉帕利(Olaparib)针对胰腺癌的3期临床试验取得了成功!


在代号为“POLO”的试验中,奥拉帕利被用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗,结果把中位无进展生存期几乎延长了一倍!从对照组的3.8个月,提高到了7.4个月。


这是第一个在胰腺癌中被3期临床试验证明疗效的PARP抑制剂。



从上面的无进展生存曲线看得更清楚:从4个月开始,两个曲线就显著分开了。一年的时候,34%使用奥拉帕利的患者没有进展,对照组只有15%。两年的时候,依然有22%奥拉帕利的患者没有进展,对照组只剩下10%。


在多个时间点,奥拉帕利组疾病无进展患者比例都超过了对照组的两倍。这个结果毫无疑问是重大突破,文章也同步发表在了《新英格兰医学杂志上》。



胰腺癌一直被称为“癌中之王”,属于最危险的肿瘤类型之一,即使在欧美,目前整体5年生存率依然不到5%。在美国,虽然它发病率排不进前10,但每年因它去世的患者数量,无论男女都排名第4。


最近我写了一篇文章,谈到胰腺癌难治的3个主要原因包括很难早期发现,缺乏好的靶向药和肿瘤微环境复杂


正因为胰腺癌充满挑战,一直都是科研最热门的领域。随着精准医疗时代的到来,我们开始意识到,和很多癌症类型一样,胰腺癌也不是一种病,而是一类疾病的集合。


对于某些亚型的胰腺癌,我们开始取得重要进展!比如这次的遗传性BRCA基因(BRCA1或BRCA2)突变亚型。


从父母那里遗传了BRCA基因突变的人,得胰腺癌概率是普通大众的3倍以上。研究表明,有5%~8%的胰腺癌属于这一类。从微观分子生物学的角度,他们和其它胰腺癌其实是非常不一样的。


(二)


遗传性BRCA基因突变,也叫胚系BRCA基因突变,是指患者从父母那里遗传了BRCA基因突变。携带了这类遗传突变的人,患癌概率会显著增加,最大的风险,是女性的乳腺癌和卵巢癌。最著名的胚系BRCA基因突变携带者,就是美国影星安吉丽娜.朱莉。为了降低自己患癌风险,她在不到40岁就预防性切除了卵巢和乳腺。


为啥有BRCA突变容易患癌呢?


由于环境的影响,我们身体里随时随地都在发生DNA突变,而BRCA是负责修复体内DNA错误的重要蛋白,一旦它们突变失效,DNA修复能力就会大大减弱,细胞会更容易积累突变,患癌概率也就大大增加了。



遗传BRCA基因突变当然是很不幸的,但幸运的是,最新的一类抗癌靶向药,PARP抑制剂,对于这类患者效果尤其的好。


PARP抑制剂,顾名思义,是抑制PARP蛋白功能的靶向药物。


它之所以对遗传性BRCA突变的患者有效,是因为BRCA突变的癌细胞比正常细胞更离不开PARP。


和BRCA一样,PARP也是细胞内负责修复DNA的一类最主要蛋白。它们俩是守护我们细胞健康的“双保险”。对细胞的生存而言,缺一个可以,但缺俩就不行了。


BRCA突变的癌细胞,遇到PARP抑制剂,就会彻底无法修复DNA,导致崩盘,诱发癌细胞的死亡。反之,正常细胞遇到PARP抑制剂后,由于BRCA蛋白功能还在,所以仍能比较正常地修复DNA,能活下来。


这种针对A基因的靶向药,选择性杀死携带B基因突变细胞的现象,专业上叫“合成致死”。


欧美上市的PARP抑制剂有好几个,包括了奥拉帕利,尼拉帕利,芦卡帕利等。但在中国大陆上市的目前只有一个,就是奥拉帕利(利普卓)


从临床数据来看,奥拉帕利这类PARP抑制剂治疗效果最好的人群,就是携带BRCA基因突变的患者。


2018年初,奥拉帕利就被FDA开了绿灯,加速上市,用于治疗携带遗传性BRCA基因突变的乳腺癌患者。


它之所以被加速上市,是因为临床效果显著,完胜化疗。比如客观响应率(肿瘤显著缩小的比例),奥拉帕利是60%,化疗只有29%。而显著副作用比例,奥拉帕利组是37%,化疗组是51%。


疗效更好,副作用更小,当然是更好的选择。


现在,奥拉帕利在类似的胰腺癌里,再次重复了这个胜利。


(三)


奥拉帕利这类PARP抑制剂的价值不止在于胰腺癌和乳腺癌。


卵巢癌是另一个大的受益人群。事实上,2018年8月,奥拉帕利在国内获批,就是用于治疗卵巢癌。这是30年来中国上市的第一个针对卵巢癌的靶向新药。


这次的ASCO年会上,我们也看到了奥拉帕利在携带遗传性BRCA基因突变卵巢癌中的新数据(代号SOLO-3)


客观响应率,奥拉帕利达到72%,化疗是51%。中位无进展生存期,奥拉帕利组是13.4个月,化疗组是9.2个月。显然,奥拉帕利又赢了。


从乳腺癌,到胰腺癌,再到卵巢癌,只要是遗传性BRCA基因突变的患者都有获益。奥拉帕利反复证明了自己在这种突变肿瘤类型中的价值。


看起来不同组织来源的肿瘤,由于有着同样的致病原因(遗传BRCA突变),有效的药物是类似的。


这就是科学进步带来的异病同治!


PARP抑制剂的价值还不止于此。


一方面,BRCA突变肿瘤广泛存在,包括前列腺癌、输卵管癌,肺癌等。比如在一个2期临床试验中,奥拉帕利对近90%携带BRCA突变的前列腺癌都有效。


另一方面,没有BRCA突变的患者也可以获益。科学家最近发现了很多“类似BRCA突变的肿瘤”:它们本身没有BRCA基因突变,但肿瘤癌变的分子机制类似,因此也适用PARP抑制剂。


总而言之,即使对于最难治的胰腺癌,科学研究也开始撕开了一些口子。对于携带遗传性BRCA突变的患者,PARP抑制剂带来了崭新的希望,相信会有更多的突破。


致敬生命!


参考文献:

1:Olaparib MaintenanceTherapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. NEngl J Med 2012;366:1382-1392

2:Olaparib forMetastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal of Medicine. June 4, 2017

3:BRCAness revisited.Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.

4:Deficiency in theRepair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.

5:DNA-repair defectsand olaparib in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697–1708.

6:Olaparib tablets asmaintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovariancancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284.

7:Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, June 2, 2019DOI: 10.1056/NEJMoa1903387


本文来自微信公众号:菠萝因子(ID:checkpoint_1),作者:菠萝,标题图来自东方IC

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