京杭招募艾滋病疫苗志愿者,艾滋病疫苗离我们还有多远?
2019-06-20 19:04

京杭招募艾滋病疫苗志愿者,艾滋病疫苗离我们还有多远?

本文来自微信公众号:悦奔一生(ID:H-SHIELD),作者:悦奔一生医学部,标题图来自视觉中国


距离艾滋病疫苗上市究竟还有多远?


6月5日,中国疾控中心发布消息称,国家自主研制的艾滋病疫苗II期临床试验全面启动,在北京佑安医院和浙医一院开展临床试验,计划招募160名HIV阴性的健康志愿者。


该疫苗(核酸与重组天坛痘苗联合使用)是由中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心和北京生物制品研究所有限责任公司联合研制。为预防性疫苗,已完成的临床研究结果显示安全性良好,且提示能诱导人体产生一定程度的免疫反应。


许多人为这个好消息雀跃,似乎离攻克艾滋难题已经不远。但很多人不知道的是,这并不是第一个HIV疫苗试验。HIV疫苗的研究在近35年从未停歇,进入二期,甚至是三期临床试验的艾滋病疫苗并不少见。


早在1984年,当时的美国公共卫生服务部部长赫克勒·玛格丽特·玛丽就大胆预言艾滋疫苗“将在两年内准备好进行试验。”


赫克勒·玛格丽特·玛丽


然而从那时候起,艾滋病已经在全球肆虐了35年。无论是预防性还是治疗性的疫苗,时至今日,尚未有任何一个通过FDA审批上市。[1,3,4]


满布荆棘的疫苗史


1984年,早在美国率先宣布要研发艾滋病疫苗时,调查人员就泼出了第一盆冷水——在技术评估办公室提交的一份国会报告中,他们指出:


“目前开发艾滋病病毒减毒活疫苗和含有艾滋病病毒遗传物质的灭活疫苗都没有很大的希望,艾滋病毒的基因突变很快,那么很难研制出有效的疫苗。[2]


1998年,第一次大规模的艾滋病疫苗试验开始了。VaxGen在北美和荷兰发起了第三阶段的AIDSVAX(VAX 004)试验,有5400多名志愿者参加。


在发展中国家,VaxGen发起了第三阶段的AIDSVAX(VAX 003)试验,泰国有2500多名志愿者参加,但在 2003 年宣布试验结果表明疫苗无效。


2009年试验结果显示,8197名接受疫苗注射的志愿者中最后51人感染了艾滋病病毒,而在对照组的8198人中有74人感染。试验结果疫苗保护率31%,还不到半数。


2004年,著名药企默沙东开展了一项疫苗实验,招募了1500名年龄介于15~45岁之间的有较高HIV感染风险的志愿者,分为了两组,一组注射了含有整合酶抗体的疫苗,一组注射安慰剂。在随后的随访中发现注射疫苗组有24人感染HIV,而安慰剂组有21人感染。更令人震惊的是,长期跟踪受试者甚至发现注射了疫苗的人群反而面临了更高的HIV感染风险。[4]


艾滋疫苗难在何方?


诸如天花、脊髓灰质炎、乙肝等众多传染性疾病均有有效疫苗来预防,为何针对艾滋病毒的疫苗研制却困难重重?这与其特殊的难以识别性与攻击机制有关。


HIV病毒的免疫原性特别差。HIV病毒是一种大的包膜病毒,病毒外覆盖着双层来自宿主细胞的类脂包膜,每层都有少量的病毒糖蛋白构成的“刺”(平均14个)。由于包膜来源于宿主细胞,它可以保护最脆弱的病毒的糖蛋白以及RNA免受免疫系统的攻击。因此,糖蛋白成为唯一一个可以用来识别HIV的靶点。


艾滋病毒结构图


病毒糖蛋白糖基化程度很高,导致了HIV免疫原性差,并且由于糖蛋白缺乏共价键连接而容易分裂。这样的结构使得HIV在我们的免疫系统中显得格外的不显眼,注射灭活的HIV根本无法产生抗体


传统疫苗中,还有一种疫苗方案为减毒活疫苗,指将细菌或病毒在人工条件下促使其变异,失去致病性但保留免疫原性和繁衍能力和剩余毒性,接种后在人体内有一定程度的繁殖或复制,类似一次轻型的自然感染过程,但不会导致人发病。常见的如卡介苗、麻疹疫苗。


HIV作为一种攻击T淋巴细胞病毒,现今的手段即便减毒,也依旧会导致严重的感染。一旦HIV病毒逆转录完成,机体便再无法彻底清除掉这种病毒。在目前的技术下,HIV减毒疫苗是很难实现的。


但是随着基因工程技术的发展,多次失败并不意味着会一直失败下去。


部分成功的RV144


RV 144疫苗在研究进程中具有里程碑意义。自2007年9月美国默克公司全球艾滋病疫苗人体试验失败之后,该项目成为全世界惟一一项万人以上参与的大规模艾滋病疫苗临床试验。[5]


这是第一次,也是迄今唯一次大规模的基于社区、随机、多中心、双盲的以证明一种艾滋病毒疫苗的有效性的三期实验。在为期3.5年的研究结束时,研究人员观察到,与使用安慰剂的人群相比,疫苗接受者中艾滋病病毒感染率下降了31%。


该试验有16000多名志愿者参与,在六个月的时间里,志愿者接受了一次主要的疫苗接种,以及6次增强疫苗的接种,其中前四次增强疫苗为赛诺菲研制的ALVAC HIV(VCP 1521),最后两次注射的是名为AIDSVAX B/E(Gp 120)的疫苗。


ALVAC-HIV(VCP 1521)疫苗由金丝雀痘病毒中嵌入三个HIV基因制成的疫苗(env,gag和pol)


金丝雀痘病毒是一种感染禽类的病毒,其本身不能在人类身上引起疾病或与繁殖,但可以激活人体的免疫应答。


AIDSVAXB/E是由基因工程制造的抗gp 120疫苗,gp 120是HIV表面的一种蛋白质。[6,7]

RV144试验数据:累积感染率[10]


在接种疫苗后的第一年,主要的RV144疫苗方案似乎提供了最大的保护效果,使受种者感染风险降低了60%。[8,9]


RV144的部分成功,给艾滋疫苗开发注入了新的希望和动力。


希望的曙光从未远去


通常,一个疫苗从研发到上市,至少要经过8年甚至20多年漫长的历程。


在疫苗上市前,通常会进行三期临床试验


  • I期临床试验:初步考察人体安全性,一般受试者为几十至百例。鉴于首次进行人体I期临床的重要性,国家专门发布《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》。若疫苗I期临床结果显示安全性良好,方可进行Ⅱ期临床试验。


  • Ⅱ期临床试验:主要进行疫苗的剂量探索研究,以及初步的有效性评价并考察进一步扩大人群后的安全性。一般受试者为几百到上千例。Ⅱ期临床试验达到预期目的后,方可进行Ⅲ期临床试验。


  • Ⅲ期临床试验:采用随机、盲法、安慰剂对照(或对照苗)设计,全面评价疫苗的有效性和安全性,一般受试者为数千到几万例不等。该期是疫苗上市获得注册批准的基础。若关键性Ⅲ期临床试验获得预期临床保护效果,安全性良好,企业方可将临床数据资料递交国家药品监督管理部门申报生产。


全部临床试验一般耗时至少3~8年。每期临床试验都设有严密的安全性监测、严格的终止标准,每个疫苗都可能因为达不到预设目的或预期要求在临床期间被叫停,甚至被终止。


对疫苗的临床试验来说,因其抵达临床终点需要进行较长时间的观测,所以目前国家自主研制的艾滋病疫苗II期试验,若能一路顺风顺水到成功上市,不久的将来还是有望获得第一支HIV疫苗的。


而在这之前,有效的预防方案依旧是事前检测事中戴套,做好暴露前后预防。


伤寒杆菌被发现后105年才研制出伤寒疫苗,百日咳疫苗经历了89年,脊髓灰质炎和麻疹分别用了47年和42年,而免疫原性相对较强的乙肝疫苗也花费了接近16年的时间。


艾滋病被发现到现在不足四十年,即便其致病机制的特殊,但是,希望从未远去。


预祝我国家自研疫苗获得成功。


参考文献:

1. Connor, S. "A cure for HIV is now a realistic possibility." The Independent. Published May 19, 2013.

2. International AIDS Vaccine Initiative (IAVI). "Progress on the Path Toward an AIDS Vaccine." New York, New York; Media Release: June 2012.

3. MacNeil, J.; Johnson, M.; Birx, D; and Traumont, E. "HIV Vaccine Trial Justified." Science. February 13, 2004: 303(5660):961.

4. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). "NIH Discontinues Immunizations in HIV Vaccine Study." Washington, D.C.: National Institutes of Health (NIH). April 25, 2013.

5. Office of Technology Assessment. "Review of the Public Health Service's Response to AIDS." Washington, D.C.: U.S. Congress; February 2005: p. 28. Library of Congress Catalog Card Number 85-600510 .

6. Rerks-Ngarm, S.; Pitisuttithum, P.; Nitayaphan, S.; et al. "Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand." New England Journal of Medicine. December 3, 2009; 361(23):2209-20.

7. U.S. Military HIV Research Program (MHRP). "RV144 Follow-up Study RV305 Begins in Thailand." Walter Reed Medical Center, Washington, D.C.; Media Release: April 11, 2012.

8. Kim, Jerome H.; Excler, Jean-Louis; Michael, Nelson L. (2015). "Lessons from the RV144 Thai Phase III HIV-1 Vaccine Trial and the Search for Correlates of Protection". Annual Review of Medicine. 66 (1): 423–37.

9. Esparza J Vaccines: State-of-the-art and future directions. 15th International AIDS Conference, Bangkok. Plenary address, abstract ThPl15, 2004

10. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand;http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0908492


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