本文来自微信公众号：神经现实（ID：neureality），作者：孙文智，整理：阿澈、小葵花，标题图来自视觉中国
大家好，今天的演讲涉及两个层面，第一，我想和大家探讨一个和我们的生活息息相关的生物学问题；第二，我想让大家了解，科学是如何做出来的，让大家走近科学，减少对科学的陌生感。
在社会中，我们经常要面对新的环境，例如从大学毕业，走上工作岗位，这是身份的转换、生活环境的转换。在转换的过程中，身体会有一些变化，要针对转换做出调节，这种调节就叫应激。
农耕时代，人类原本过着“日出而作，日落而息”的生活，包括在更古老的“采摘的时代”，人类都不需要考虑更长远的事情。到了现在，大家都变成了社会动物。每天要工作，上班堵车，公司要签到，偶尔生病……这些都是现代人要应对的问题，可以说，我们生活在非常苦闷的年代。那么，如何游刃有余地、幸福地生活？如何应对压力，如何调节自己的情绪？
另外，大家可能也发现了，越来越多的人患上了精神疾病，较重的精神疾病患者可能会自杀，这和现代人的生活方式也有关系。如果能了解相关知识，是不是可以避免这种情况的发生呢？
什么是应激？
请大家看这张非洲大草原的照片，这是一张非常和谐的图片，有黄黄的草原，有树，远处有乞力马扎罗山，还有一个斑马大家庭，小斑马依偎着斑马妈妈，这是非常美好、和谐的场景，生活就应该是这样的。
斑马的大家庭旁住着一家邻居——狮子。狮子家庭中，狮子爸爸有几位妻子，还有很多可爱的小狮子。这也是一个和谐、美好的家庭，相亲相爱。
但是，如果两个家庭碰在一块了呢？要是大家看过《动物世界》，就会熟悉接下来的剧情：狮子主动进攻，继而演变成追猎与逃跑——狮子妈妈要努力抓住斑马，把肉带回家；但斑马又不想被狮子吃掉，所以要努力地逃跑。斑马从刚才那种生活在阳光下，悠闲地吃着青草的状态，到这种拼命奔跑要逃脱狮口的状态，它的身体就从一种状态变成另一种暂时的应激状态。
这时，狮子的身体状态也是相同的。如果它付出这么多努力，斑马却逃脱了，它白跑一场，没有抓到斑马，回家会有问题。所以狮子也必须从悠闲的状态进入追猎的状态，它要调动它的潜能努力地跑，跑得尽可能快，要抓住这匹斑马。在这个过程中，两种动物都已经把自己的体能、潜力推进到了生理的极限，一线之差就有可能抓不到，或者一线之差就要被吃掉，这是一场生死的较量。
这种较量经常上演，对动物个体的生存及其种群的延续是非常重要的。所以，生物体演化出了应对这种局势的一种状态，这种状态就叫应激。
什么是应激？它在英语中对应的词是Stress，这原本是个物理学词汇，一根弹簧拉伸后处于紧张的状态，就是Stress。生物学界则认为，Stess是一个系统——比如斑马或狮子——在外界的作用下（对于斑马来说，狮子要追它；狮子看到斑马，就要去追这种食物，这都是外界的作用），竭尽全力，调动自身的能量来应对当前的紧急状况。对于人类来说也是一样的。一位彪形大汉向你走来，气呼呼地握着拳头，你会怎么做？你肯定很紧张很害怕，会集中能量撒腿就跑。
很久以前，我们就已经有了Stress的科学定义，第一个使用Stress这个词的是学者Selye，这位学者建立了整个“Stress”系统和知识体系。他对Stress的定义到现在还被我们使用。这个定义是：身体为了某种特殊的需求而做出反应，去应对这种需求。举个最简单的例子，发烧是对感染最好的应对。如果你还没有发烧就将它按下去，可能对你的疾病治疗并没有什么好处。
我们要讨论的压力也是一种应对，压力是身体的一种感受，有些压力来源于精神状况，有些压力来源于物质；有些来自外界，有些来自内部；还有的来源于并非实实在在发生的东西——当你想象 “压力”的时候，也会感到压力，这是大脑中非常奇妙的一件事。
长期应激带来的麻烦
应激和身体机能间有一种表现关系，随着应激状态提高，身体的机能会有相当的提高。但是“物极必反”，身体的潜能并不是无限的。例如，当你过度紧张的时候，发挥并不会比正常的情况好；适度的紧张则能提高人的潜能，可以让你超常发挥。而如果长时间处于应激状态，对身体是有害的。因为身体要做出适当的改变来应对紧急的状况。长期的应激几乎会影响到身体的每一类器官，从大脑、神经系统到肌肉系统，再到免疫系统。
关于长期应激对免疫系统的影响，在日常生活中就有一个非常好的例子——中医所谓的“上火”，而上火最典型的表现就是烂嘴角：工作很努力，生活很紧张，睡眠不好，于是烂嘴角。其实，烂嘴角不是因为上火，是因为大多数亚洲人都感染了一种病毒，叫疱疹病毒，这种病毒平时潜伏在神经细胞里面，它时不时会出来，只不过，免疫系统非常强大，它出来以后，免疫系统就会将它消灭掉。但如果这段时间，我们的身体素质不太好，免疫力下降，无法拦截疱疹病毒，它出来之后的表达就是烂嘴角。
在长期应激对身体的影响中，普通人最关注的两个问题，其一就是掉头发。大家经常说：“读博士会掉头发。”每天那么地努力，发际线变得越来越高。
另外，长时间的应激也给社会造成一个大问题，就是抑郁。我们发现患抑郁症的人越来越多，状态就像梵高这幅《充满悲伤的老人》（我的合作伙伴特别喜欢用这幅画来说明抑郁的状态，但是我总觉得这位老人只是伤心，并没有抑郁）。日常生活中，我们通过各种途径听说或接触的抑郁症患者非常多，比如“哥哥”张国荣就是个著名的例子。
精神类疾病已经成为这个社会中非常严重的问题，因为一个人患抑郁症了，会对其家庭带来非常多的灾难，例如有时需要一名家庭成员看护患者，如果看护不好，患者可能就会有自杀倾向。精神疾病的自杀率是非常高的，并且它不再是个人的问题，它会成为患者整个家庭的问题，会给一些家庭带来毁灭性的打击——不但患者自己处于抑郁状态，其家庭成员也要绷紧神经看守患者，否则就有可能失去亲人。
应激前后，大脑里都发生了什么？
我所在的实验室目前正在用一些新的科研、工程学的技术来回答应激和奖赏的相关问题，例如大脑是如何应激的。
这其中涉及两个重要的问题：第一，应激系统是如何被调动起来的？第二，我们不能长时间处于应激状态，要回到正常的状态，因此我们想了解这两个状态——应激的状态和正常的状态——是如何切换的。如果我们找到这个切换的“开关”，我们就能做到让普通人在不应该应激的时候，回到正常的状态。而且，我们可能也会有能力做一些处理，将应激控制在可控的范围内，这对健康是非常有利的。在生理上，整个应激系统包括非常多的部分，主要部分是边缘系统，就是下丘脑的一些核团。
对于这个课题，以前的科研并没有研究的技术和能力，不能做相关的观察。而光遗传学技术的发现，可以让现在的我们用光来操控任何一个神经元，能够真正去研究这个课题。
这是我们实验室做的光遗传学相关的实验。我们把小鼠放进一个空旷的盒子里时，小鼠会躲到角落里，它会非常害怕。此时，我们使用另一个设备——图上的光纤，它会有一个闪光。我们通过这根光纤激活了小鼠大脑中的某一类神经元。这类神经元让小鼠非常不舒服，它努力地想从盒子里逃出来，因为它可能认为是这个小盒子给它带来了这种巨大的不舒服，而正常情况下，它通常不会出现这种行为。
我们还用到了在体记录技术，通过小鼠的活动，记录它大脑的行为。
视频中展示的是我们在实验室做的另一个实验，小鼠来到喝水的区域喝完水，得到奖赏以后，要跑到另一个区域里等待，等的时间越长，它再跑回去的时候，喝到的水就会越多。同时，我们对它的某一类神经元作出记录，分析这类神经元的活动和这个行为的关系。
小鼠其实是非常焦急的，它等着回去喝水，因为它非常渴。但是它知道等的时间越长，喝到的水越多。我们用这个方法，探求了人们为什么能存钱买房。
回到我们的主题。我们大致知道什么叫应激，用现在的科研方法，也可以探究应激。探究哪里？大脑。我们的大脑是处理应激的中心，所有的应激反应都起源于大脑，从大脑开始。大脑通过一系列的反应，改变机体的生理状态。
尤其应该被探究的是我们人类。人太复杂，人类有高度发达的大脑皮层。我们可以上天，可以入地，在地球上的任何区域都能找到人。人的适应能力是非常强的。
通过很多年的研究，我们发现大脑接收外面的信号（触觉、听觉、视觉和味觉），这些信号就会告诉我们周围情况的变化。我们前面说到“狮子躲进草丛捕猎斑马”的情境中，斑马嗅到狮子的味道，就知道有危险了，它就要把身体状态调整到应激的状态，要赶紧逃命。
大脑通过这一系列的反应来分析周围的环境，它会把这些信号告诉室旁核（PVN）。室旁核里有一类神经元，这类神经元可以释放一种促进肾上腺激素释放的激素。于是，肾上腺激素升高，血压提高，心跳加快，呼吸频率增加，个体就可以跑得更快。通过这个环路，大脑让身体从正常状态调节到应激状态。紧张的时候，我们也是心跳加快，肾上腺激素升高。
接下来我们从CRH神经元上分析。CRH是短肽，不是小分子，它能通过HPA轴起作用。CRH神经元作用的范围非常广，例如海马体。海马体是一个大的核团，是负责管理记忆的；下丘脑则负责我们的情感。
通过对小鼠进行压力测试，我们发现小鼠的应激状态激活时，室旁核里的CRH神经元活动水平会被大大地提高。我们当时应用了即早基因的技术，即早基因是神经元特异性的表达。神经元平时处静息的状态——就是“葛优瘫”的状态，这个时候即早基因不会被表达。一旦神经元开始发挥作用，比如，当人开始跑步了，控制跑步的神经元就会大量发放动作电位，神经元的活动就能促使这个基因表达。我们探索了基因，发现当小鼠处在应激状态的时候，神经元会表达即早基因，说明在这个状态下，即早基因被激活了。
当然，这是前人已经做过的探究，我们只是重复了一下，后来我们有了进一步的发现。我们的大脑中有非常多的CRH神经元，而且它分布得很广，在大脑中到处都是。我们把小鼠置于紧张、恐惧等状态下，让它发生应激，是不是它的大脑中所有的CRH神经元都会被激活？并不是。我们发现，只有PVN的CRH神经元在个体处于应激状态的时候会被激活。
于是，我们开始探索，是不是CRH神经元的激活状态反映了小鼠的应激状态？我们发现，这一对应关系应该可以如此确定。只要应用新的记录技术，当小鼠处于应激状态的时候，我们是可以探究这些神经元到底如何反应的。这就是我们要做的事情，于是，我们应用了一种光记录技术，并且用到了前几年发明的一种新的人造分子，叫GCaM，它可以表征神经元的活动水平。我们在小鼠的大脑里插一根光纤，打一束激光，通过光纤，我们就可以“阅读”小鼠的大脑中神经元的活动。
这个技术叫光纤记录，其实也是我们的学生最喜欢用的一种技术。为什么呢？因为最简单。我们对小鼠做出记录，在不同条件下，把小鼠放在一个笼子里，时不时地给他电击——它不知道什么时候会被电击——每当被电击的时候，它的CRH神经元活动水平就会提高。
另一个刺激就是吹风机。女孩子喜欢使用吹风机，但是小鼠不喜欢，这与它的生活习性有关系。小鼠出洞的时候是有危险的，而洞口很可能会有风，所以向小鼠吹风的时候，它会非常地恐惧。每当用吹风机向小鼠吹风的时候，它的大脑中CRH神经元的活动水平就会提高。
还有一种刺激就是把小鼠吊起来，发现这时它的CRH神经元也会发生变化——当然，只吊了几秒。这些反应都是短暂的，因为电击也好，吹风也好，它们都是短暂的刺激。我们还给了小鼠几种长期的压力刺激：把小鼠放进袋子里关半小时，发现CRH神经元的活跃度一直在持续升高，一直处于发放的状态；小鼠比较怕冷，我们把它放在制冷的板子上，CRH神经元也会处于持续的发放状态。
糖水带来的安慰
通过这些实验，我们发现，让小鼠处于应激状态时，CRH神经元就会被激活，而且激活模式有很多。但是，我们在一个偶然的机会下发现一种现象。小鼠要被电击前，我们会对它好一点，给它喝糖水让它放松——小鼠特别喜欢喝糖水。喝完糖水，我们把小鼠放进电击盒子里以后，它变得非常恐惧，它知道自己要被电击了，于是它的CRH神经元开始活动。我们在一旁事先准备了一些糖水，小鼠就会偷偷地过去喝一些，这时，它的CRH神经元活跃度马上就会降下来。
这是一个非常有趣的结果。为什么喝了糖水之后，小鼠就不恐惧、焦虑、抑郁、紧张了？上图是一张小鼠CRH神经元活动水平的统计表，绿箭头标注的点，就是小鼠在恐惧的情况下偷偷喝糖水的那个时间节点，你会发现，小鼠喝了糖水，它的CRH神经元活跃度就降下来了。
通过这个统计，我们发现，小鼠处于应激的状态时，给它糖水，其PVN的CRH活跃度会被大大地降低，小鼠变得不那么紧张。我们开始思考，是不是在应激时，给小鼠很好的奖赏，很好的待遇，就会压制它的这些CRH神经元的发放，也就缓解了它紧张的情绪，使它从这个Stress的状态脱出来——或者说，“拮抗”？
接下来是一个比较“八卦”的实验。给母鼠送去一只刚出生不久的幼鼠，你会发现母鼠非常喜欢这只幼鼠。即使母鼠处于非常焦虑的状态，这只幼鼠也能让母鼠安静下来，进入一种非常放松的状态，其PVN中的CRH神经元活跃度就会降低。
但是如果对公鼠做同样的事情，我们发现，不仅没有产生同样的效果，当公鼠接近幼鼠的时候，其CRH神经元的活动水平会剧烈地升高。
长期应激怎样永久伤害我们
如前所述，我们可以得出一个比较完善的结论，当机体处于应激状态时，其PVN中CRH神经元会被激活，激活的状态也代表我们焦虑的状态。
焦虑毕竟是暂时的，为什么长时间的应激能引起身体永远的变化？我们用了一种经典的实验方法，非常详细地记录神经元的动作电位发放。
发放动作电位是神经元传导信息的基本方法。例如，运动神经元支配肌肉，当需要肌肉收缩的时候，运动神经元就会发放一个非常短暂的脉冲、一个电信号，它的持续时间只有两个毫秒，它传递并导致神经元突触释放乙酰胆碱，肌肉就收缩了。
如果肌肉想强有力地收缩，靠的不是神经信号变宽，而是发放更多更密集的神经信号。所以，神经系统的编码是调频的，不是调幅的，调幅没有意义。而且神经细胞有非常多的发放模式，有的神经元，它的发放就是一下一下地，非常有规律。但是有的细胞是另一种发放模式，是非常急促地、簇状地，发放一些，歇一会儿，发放一些，再歇一会儿，每一蔟是非常密集的，从生理学上来讲，对神经递质的释放是有非常大地促进的。
我们实验发现，当CRH神经元长时间处于激活状态，它的发放就会从一种模式被改变成另一种模式。改变后的这种模式对我们是有害的，因为这种模式可以促使CRH神经元大量发放，从而调动身体的应激机能。只要这种模式出现，身体就会处于应激的状态，而且长时间的应激，对神经元发放模式的改变也是永久的。所以，应激和焦虑后，人们会在很长时间内感到非常不舒服。
运用奖励策略，主动脱离应激
我们做了非常多的实验和统计，发现不同的神经元有不同的状态。其中有一个实验，向在不同状态下的同一只小鼠提供糖水。当我们发现它的CRH神经元大量处于活跃状态，我们就给它糖水喝，于是，它的大脑中只有少量的CRH神经元处于活跃状态了。我们还发现，糖水可能会直接作用于这一类神经元。
如前所述，不同状态的神经元有不同的动作电位发放频率。一种状态下，神经元会非常急促地发放，另一种状态则非常舒缓。每个动作电位发放的时间越短，说明神经元发放得越急促。我们统计了应激后的一群小鼠，并记录神经元的状态，发现它的活动水平大大地提高；电击的同时加糖水，“大棒”和“胡萝卜”同时给，就会发现“胡萝卜”能大大地减弱“大棒”造成的应激。
上述所有事情，都发生在细胞水平，我们只是从各个方面记录了细胞的行为，小鼠是不是真焦虑了？我们只能从行为上去判断。
于是，我们做了这一系列研究中最重要的实验。我们使用了一种新的技术，叫化学遗传，它可以人为地激活CRH神经元。我们已经证明了小鼠进入应激状态时，CRH神经元会被激活。那么反过来，CRH神经元被激活了，小鼠会不会出现应激状态呢？使用化学遗传的方法，我们得以从反方向再来证明应激和CRH神经元激活的关系。
在CRH神经元被激活的状态下，我们统计了小鼠焦虑和应激的状态，为了便于统计，我们使用了一个指标——捋胡子。当小鼠处于应激状态的时候，它会捋胡子。其实，人类紧张的时候，也一样抓耳挠腮、拽头发。激活小鼠的CRH神经元后，我们发现，小鼠长时间处于抓耳挠腮、捋胡子的状态，这就是进入应激状态的表现。
我们激活了小鼠的这些CRH神经元后，又给它提供了“高档的待遇”，让它喝上糖水。这时，我们发现，小鼠抓耳挠腮的次数大大地降低了。当然，在这个实验中，小鼠是意识到有糖水后，主动地去喝的。
如果我们偷偷地提供糖水，会不会也产生效果？也就是说，我们要让小鼠在不知情的情况下喝糖水。我们做的另一个实验，就是偷偷地在小鼠的嘴巴里插一根管子，时不时地给它一点儿糖水。小鼠不知道自己喝了糖水，但是它能尝到糖水的味道。我们发现，即便如此，糖水对小鼠来说也是非常有效的，时不时地偷偷给小鼠一点儿糖水，也能大大降低其CHR神经元被激活造成的焦虑。
这一结果说明，味觉是天然的，是抑制焦虑的自然奖赏的来源，并不需要主动地去摄取。如果是主动摄取，过程中是包含努力的，因此，可能是摄取的动作抑制了CHR神经元。通过这个实验，我们完全证明了这一点：不是摄取糖水的动作，而是摄取糖水本身抑制了小鼠的焦虑和压力。
只有肾上腺素释放出来，才表征身体处于应激状态。肾上腺激素释放得越多，焦虑得越厉害。站在你面前的、气呼呼握着拳头的黑大个越高大，你释放的肾上腺激素越多，随后你才能逃得越快。我们又重复了上面的实验，但在做实验的过程中，我们测量的不是细胞的活性，也不是小鼠的行为，而是测量小鼠血液里的肾上腺激素水平。我们发现，给小鼠压力刺激的时候，它的肾上腺激素就上升了。同样的条件下，我们再给它糖水，肾上腺激素又恢复到了正常水平。
这是整个实验的总结，我们最大的发现是：PVN中的CRH神经元既接收压力，迫使你的身体到达应激的状态，以应对紧急的情况，也接收奖励，这种奖励可以把你从应激状态里拖出来。这样，就能让整个应激环路变成有序的“进去、出来、进去、出来……”的机制。
于是，我们找到了如何把普通人的精神状态从应激状态里拖出来的方法。当我们的这篇文章发表时，《自然》杂志给出一个评论：好的事情和坏的事情掺和在一块儿（Taking the good with the bad），平衡以后就变成好的了。
回到这个问题：在日常生活中，我们该如何管理压力？适度的压力可以让我们考试考一百分，但压力不能太大，否则会影响健康。最好的策略，就是适当给予自己奖励。“奖励”对每个人来说都是不一样的，有的人喜欢买个宝马旅游，有的人喜欢休闲，有人喜欢买买买。我觉得，炸鸡和可乐也是很好的奖励，而且还物美价廉。
最后想谈的，是上图表现的问题，也是我个人认为在我们这个社会里，应该让人深思的一个问题。现在孩子们长时间地被催促着学习，培训奥数、钢琴、马术等等。孩子们感觉不到快乐，因为他们的大部分时间都用在学习上，压力很大，没法获取自己喜欢的奖励行为，而家长喜欢的“奥数考100分”并不是孩子们真正喜欢的。这种状况下，孩子们会不会出问题？从科学的角度，我认为，我们应该对这种整个社会普遍存在的行为进行深思。
本文来自微信公众号：神经现实（ID：neureality），作者：孙文智，整理：阿澈、小葵花，标题图来自视觉中国