虎嗅注：如果现代科技可以大幅度减少许多实验动物的疼痛，是否意味着科学家们可以随心所欲地使用这些实验动物呢？今天这篇文章比较长，而且硬核，不过如果你能耐心读完，兴许会了解到科学研究的另一个面。来源：nautil.us，中文版首发于微信公众号：神经现实（ID：neureality），翻译：Hangyu，编辑：小葵花，封面：Stephan Schmitz
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大鼠一动不动地坐在笼子里。只有当我轻轻碰它的时候，它才会做出反应。然而在这种情况下它的动作也十分缓慢，仿佛是在慢动作镜头里一样。这就是我的实验对象——GRat66，它只有几个月大。除了它长长的秃尾巴之外，它的身体刚好可以容纳在我的手掌里。几分钟前，它就是这样在我的手掌中被注射了麻药：几滴强效麻醉剂被注入它腹部的皮层。现在，它黑珠子般的眼睛微凸着，慢慢进入麻醉状态。
我正准备在这只大鼠脑中植入微丝电极。麻药的麻醉作用将从手术前开始，一直维持到手术结束之后。那是2018年秋天，我攻读神经科学博士学位的第六年。我希望通过这场手术获得一些数据，而这些数据能帮助我回答一些困扰我很久的问题：
大脑中控制运动的区域，到底如何与负责视觉感知的区域相互作用？
为什么即使在黑暗中移动，一些视觉区域的神经元也会进入活跃状态？
我将GRat66放进麻醉室中。这是一个与气化罐相连的塑料小盒子，气化罐会输出具有麻醉作用的异氟烷。我掐了掐它的脚趾，确定它的屈肌反射已经完全消失，它已经进入了充分的麻醉状态。我把它放在立体定位仪上。这个仪器可以在手术过程中保证它头部的稳定，并能提供充足的异氟烷气流。
接着，我在它的头皮下注射了0.5ml的利多卡因注射液。它的头皮因为局部麻醉剂已经有些肿胀了。身穿无菌服、面戴口罩、手带手套的我，割开了GRat66的头皮：它血粉色皮肤与亮晶晶的白色脂肪层之下，是象牙色的头骨。
通过显微镜，我用牙科钻在大鼠的头骨上钻了一个小洞，然后小心地将包裹在脑上的硬脑膜剥开。我将比人的头发细十倍的电极丝通过视觉皮层慢慢地插入脑中，然后再用胶水把电极丝密封起来，缝合了切口。经过四个小时的操作，大鼠的头顶被替换成充满电子元件的“厨师帽”——它可以将大脑的信号通过数据线传输到我的电脑上。最后，我又涂上一些胶水，把粘稠的灰白色牙科水泥涂在头皮和植入物之间，然后关上麻醉罐，让GRat66慢慢苏醒过来。
科学家们为了探寻知识而进行基础科学研究。当别人拷问他们知识的代价，他们通常会从功利主义出发辩解：动物生命的价值低于人类，而研究给人带来的益处大于动物受到的伤害。当单独考察每个实验，问题就会变得更加复杂：如果进行基础研究是为了探寻知识，但我们无法预料某个动物实验的结果是否有意义，又该如何证成实验的合理性呢？
作者实验室里好奇的大鼠 Grigori Guitchounts/Harvard University
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动物研究给人类带来诸多好处。这些研究带来了麻醉、抗生素（青霉素是在培养皿中被发现的，但它的特性和安全性是在小鼠上验证的）、疫苗以及帕金森病的疗法。
血清素这种神经递质是许多抗抑郁药物的间接靶点，是生物化学家贝蒂·托洛格（Betty Twarog）1953年在动物大脑中发现的。肌松剂苯海拉明（diphenhydramine）最早发现于狗的研究，后来表明有缓和过敏症状的作用（苯乃准就是一种苯海拉明），再后来经过修饰改造成为百忧解。
科学家们在进行研究的时候，总会尽可能地选择利用既存的知识与模型，而不是动物。但我们对于大脑的理解太原始了。如果不使用真正的大脑来研究，就仿佛在用一门未知语言玩填字游戏。如果我们不知道人体如何运作，压根就不可能设计出合适的诊疗方法。
即便如此，我心如刀割。把有知觉的生物关起来，操纵它们，杀死它们，这实在太难了，也无法和我对动物的喜爱相容。我也知道，似乎并不存在能奇迹般解决我困境的方法，但我希望至少能做些什么，让我的行为往道德天平上“善”的那端倾斜。
就在去年，我偶然在麻省理工学院传媒实验室发现一个有趣的项目，叫做“减少实验动物的痛苦”。这个项目由遗传学家凯文·埃斯维尔特（Kevin Esvelt）领导，目标是“培育出比现存动物感受更少疼痛的小鼠品系”。我很好奇埃斯维尔特的工作能否解决我的困境，于是联系到了他。
那是一个潮湿的秋日下午。在麻省理工学院传媒实验室的办公室里，埃斯维尔特接待了我。他现在是“塑造演化研究组”的组长，这个项目组使用最先进的分子生物学及遗传学工具来研究演化进程。目前，埃斯维尔特的项目是培育对生理疼痛不敏感的基因修饰小鼠。
36岁的埃斯维尔特身材修长，一头金发，穿着带蓝色纽扣的衬衫，黑色裤子和凉鞋（没有穿袜子）。他蓝眼睛中投射出的目光异常殷切而尖锐，让我怀疑他应该是个狂热的咖啡因爱好者。“事实上，我对各种意义上的动物福利都非常关注。”他这样告诉我。“我们一直在改造小鼠。但我们到底为什么没有借助基因工程，让小鼠对疼痛的感知力更容易被关掉，从而减少它们的痛苦呢？”
埃斯维尔特的灵感，来自于英国剑桥大学的遗传学家杰弗里·伍兹（Geoffrey Woods），他曾研究过对生理疼痛不敏感的罕见临床案例。在2006年发表的一篇论文中，伍兹和一个国际研究小组的研究者们报告了三组来自巴基斯坦的家庭的基因鉴定的结果。这些家庭的小孩都出现了对疼痛不敏感的症状。科学家最开始对这些家庭感兴趣，是因为有当地医疗机构的人在街头目睹一个10岁小男孩表演把刀子插进手臂里。
后来，这篇发表在《自然》杂志上的论文中提到，这个小男孩在14岁生日前不幸去世，死因是“从房顶上跳下来”。
科学家们对这些家庭中的孩子们进行基因测序发现，他们的SCN9A基因序列中存在一个突变，该基因编码钠离子通道Nav1.7，这个空隙蛋白能够让带正电的钠离子流入神经元，就像给电池充电一样。携带SCN9A突变的生物几乎在所有方面都是正常的——他们拥有正常的智力，可以看，可以听，可以协调运动以及感受碰触。如果有人用大头针穿透他们的皮肤，他们会感受到机械位移（他们可能会说有什么东西正在接触他们），但是他们全然意识不到这些感受是疼痛的、有害的。
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在大多数情况下，基因和感知的关系复杂地让人头大，但SCN9A突变的效果很明确。“敲除这个特定的受体后，你就不会感受到任何机械疼痛。”埃斯维尔特告诉我，“有活生生的人可以作证。我们知道这完全做得到，坦白说，我们想做的话早就做到了。”
尽管一只对疼痛不敏感的小鼠不太可能跳楼，终身未曾体验疼痛或许是一种适应不良的性状。为了解决这个问题，埃斯维尔特和他的研究生德沃拉·纳加尔（Devora Najjar）决定利用全新的基因工程方法。这种新技术允许他们在需要的时候诱导敲除SCN9A基因，其本质类似于给疼痛敏感度装上一个开关。
这种开关是通过在小鼠的饮食中加入一个特殊的分子来实现的——只要小鼠吃了加料的饲料，该分子就可以阻止小鼠的神经元产生钠离子通道Nav1.7，而在实验结束后，研究者可以给小鼠换回正常饲料，允许基因机制像以前一样生产Nav1.7。
“重要的是，在小鼠长大后，它们会发展出正常的痛觉感知能力。这种能力可以防止它们养成咬舌头或打架等坏习惯。”埃斯维尔特说，“我们希望它们在成长过程中经历正常的疼痛，只在做实验之前关掉感知疼痛的能力。”
我问埃斯维尔特，是否会有这样一种可能性——当人们有了没有痛觉的小鼠之后，它们反而遭受更多的痛苦。毕竟，研究人员可能对无法感到疼痛的小鼠态度更差。纳加尔（Najjar），一位语速很快的长岛居民，和我有类似的担忧。“人们可能会用感觉不到任何疼痛的动物做更多不道德的实验。”
为了避免这种情况，它建议沿用现行的实验室动物保护政策，也就是让实验人员像对待正常实验动物一样对待这些无痛感的小鼠。只不过它们的“镇痛剂”是埃斯维尔特的基因工程，而不是阿片类药物。
离开麻省理工学院后，我不断地在想，虽然我们已经对痛感有深入了解，甚至可以关掉痛感，但无痛感小鼠项目是否依然没有触及“痛苦”（suffering）的其他重要方面。我在术前术后注射阿片类药物，大鼠们在实验过程中就不会有疼痛感，但我仍然很难相信它们没有遭受痛苦。它们在鞋盒大的笼子里度过一生，绝大多数时间被单独囚禁着。
固然，它们有玩具、栖息之所和无限的食物，但是这些好处似乎无法弥补监禁与侵入式手术的伤害。哪怕是一只大鼠，比起没有疼痛，它是否更向往自由？
Max Olson
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人们开始关注实验动物的幸福与否，这很令人鼓舞，实验动物能够得到妥善的保护也是一件重要的事。然而，事情并不是一直如此。就像人类的历史一样，动物实验的历史也是残酷的。人类追求知识、乐趣或利益，在几个世纪间给数十亿动物带来了难以想象的痛苦。
人类对动物生理的好奇心，驱使了古希腊和古罗马人对还清醒着、尖叫着、挣扎着的动物进行活体解剖。珀加蒙的加仑（ Galen of Pergamum），一位居住在罗马的希腊外科医生，于公元177年左右在《解剖过程》一书中描述了他进行的活体解剖。为了更好的效果，大脑或脊髓手术“应该在猪或者山羊身上进行”。猪或羊比猿类更适合，是因为“活体解剖猿类时，它的表情会让你不适”。
加仑还建议把动物放在有孔的木板上，用绳子固定住它的四肢，然后找一把结实的大刀。加仑写道：“你切的每一刀都应该沿着直线移动，切勿心存怜悯，而应穿透深层组织，这样你只需简单地敲一下，就可以轻松揭开动物的头骨。在剥去头皮、切开头骨之后，就可以开始你的实验了。首先，你可以分别挤压四个脑室，观察它受到了何种精神错乱的折磨。”
自此以后，一言蔽之，人类对大脑的研究开始了。从某种程度上说，如今神经科学仍旧使用这样的研究方法——观察大脑，操纵它，然后看看会对行为产生什么影响。
基督教的教义宣扬上帝创造动物供人类使用。随着基督教兴起，人类对动物的态度变得更加冷漠。法国哲学家笛卡尔（Rene Descartes）认为动物对疼痛刺激的反应仅仅只是一种反射，因为动物没有灵魂，所以它们不具有感知内在体验的能力。伏尔泰（Voltaire）在一个世纪后反驳了这种蒙昧的论调，他的文字令人心碎。
他于1764年在《哲学词典》中写道：“（文明人把狗）钉在桌子上，为了观察它的肠系膜静脉而进行活体解剖”，仅仅是为了发现它有和你一样的感受器官……难道大自然把动物的各种感觉途径安排妥当，让它们（在遭受这一切时）可以毫无感觉吗？就算一个野蛮人抓住了这只狗，狗和野蛮人的友谊也远超过和文明人的。”
现代科学已经证实这位伟大思想家的反问是正确的：大量的压倒性的证据表明，从小鼠到猕猴，从知更鸟到乌鸦，这些动物们都能体会生理的疼痛和情感的痛苦。
随着麻醉技术在19世纪上半叶的发明与改进，到了19世纪末，一些动物实验开始在麻醉状态下进行。但是，人们直到一百多年后才开始关注手术室之外的动物福利问题。1966年，美国国会通过了《实验动物福利条例》，要求实验室与动物供应商取得进行动物实验的许可，美国农业部负责对动物实验进行监察，且必须给予动物充分的术后镇痛。
后来，《条例》的实践促使动物护理及使用委员会成立，委员会成员包括兽医、律师以及非专业人士，旨在确保实验动物受到最好的关怀。
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随着法律革新，公众也更加关注动物苦难。
1975年彼得·辛格（Peter Singer）出版的《动物解放》毫无疑问轰动了社会各界。书中描写的动物实验残忍得骇人听闻（如通过强迫电击促使狗产生习得性无助），作者对科学事业的态度更是悲观的。“在数千万次的实验中，只有少数几个实验可能对医学研究有重要贡献。”辛格写道，“应该立即停止那些没有直接紧迫或目的的实验，在剩下的研究领域中，我们应该尽可能寻求不使用动物的替代方法。”
我大学时就常听到人们夸这本书，但直到去年才亲自阅读。让我震惊的是，辛格对基础科学的用途不屑一顾。我想知道，在这本书出版后的40多年里，他的观点是否有所演变。我也很好奇辛格会如何看待埃斯维尔特的无痛老鼠，于是我拨通了他的电话。
“我不否认有些动物实验确实给人类带来了好处。”辛格谨慎地回答道。电话那头的声音干巴巴的，不带任何感情，正是这种语调赋予了《动物解放》中的论述撕心裂肺的效果。同时辛格也承认，如果一项动物实验能够“治愈一些对人造成极大痛苦的主要疾病”，且动物实验是通往治愈疗法的唯一途径，并确保实验动物不会遭受痛苦，“那么我很乐意说，‘好的，在这些条件下使用动物是合理的’。”
那么基础生物医学研究以及对知识的探寻呢？如果仅仅是为了追求这些，使用动物又是否合理？
“如果针对基础研究，而不是治愈疾病的研究，这个问题将很难回答。”他说，“基础研究或许最终会有意外收获，帮我们解决实际问题。但依我看来，如果以获取知识本身为目的，这就不是给动物施加巨大痛苦的正当理由。你需要指出它可能带来什么造福众生的重大突破。”
辛格对埃斯维尔特的无痛觉小鼠的态度倒是比较积极。“既然导致生理疼痛的实验总要用小鼠，那么是否应该培育生理疼痛不敏感的基因修饰小鼠呢？如果你这样问，那我当然会说，是的。”辛格回答道。然而，他想知道埃斯维尔特的无痛觉小鼠是否仍然会感到沮丧、抑郁、悲伤、惊恐或焦虑。除此之外，实验人员可能会在它们身上肆意进行某些对正常小鼠而言过分的实验，而意识不到埃斯维尔特的基因修饰小鼠可能会遭受其他类型的创伤。“所以说，无痛感小鼠可能会遭受更多痛苦。”
辛格对无法预知结果的基础研究充满抵触，这让我很不安。只允许开展“有前景”的基础研究似乎遗漏了一个事实：自然科学中的基础研究本来就是不可预测的，而提前了解哪些实验可以产生有用的结果更是异想天开。我们只能做事后诸葛亮。
John Somers
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《动物解放》将科学家们描绘成不关心动物健康的冥顽之人，可我觉得我和同僚们不是这样的。我得找一个另外的视角看待问题。
于是我回到哈佛医学院，也就是我开始研究生生涯的地方，希望在与经验丰富的科学家交流之后，我能解开辛格的哲学种下的心结。我找到了神经生物学教授里克·伯恩（Rick Born），他从上世纪九十年代就开始研究灵长类的视觉系统，探索视觉皮层的神经元如何处理输入的刺激，以及它们如何受到高级皮层区域大量联结的影响。
在研究生们眼里，伯恩是一位专注的导师，同时也是自行车迷以及远洋游泳健将。十一月的某个寒冷早晨，我去往医学院的神经生物学部拜访他。进入大楼需要哈佛大学的身份证明，但是灵长类实验室所在的地方还需要额外的安全措施，以防自以为能解放动物的人。当我在实验室上锁的前门等待时，这位有着闪光的银发的56岁老人从一条长走廊走来，打开门让我进去。
我们在伯恩的办公室聊天，他直奔主题。“我相信自己没有在动物身上进行研究的不可剥夺的权利——但我相信，进行动物实验的合理性源于我们能从中获得的知识，这些知识可以造福社会。”伯恩说道。他告诉我，他有些患神经退行疾病的家人和朋友在痛苦中去世，这是他进行动物实验的个人动机。
伯恩自己的研究工作围绕灵长类视觉皮层中心开展，在探究基础科学的问题的同时，他也进行脑机接口和神经义肢的应用研究。他的团队正在测试一个微线圈装置，该装置可以通过电信号将信息传输到大脑中；伯恩研究中使用的恒河猴是少数几个具有“高分辨率视觉能力的物种，这种能力是测试这些设备是否能代替自然视觉所必需的”。
“据我所知，几乎所有从事基础生物研究的人都喜爱动物。”伯恩说，“我们进行基础研究的部分原因是，动物对我们而言很神秘，大脑的演化很奇妙，我们还想知道不同大脑、不同生物如何能解决相同的问题。我们对动物感到好奇，我们也热爱它们。我认识的几乎所有研究者都养宠物。”但这都无法改变一个事实：当好奇心注入基础研究，代价随之而来。伯恩继续说道，“我们确实在对动物造成伤害，我们剥夺了它们的自由，在它们身上进行手术。”尽管灵长类动物的手术照料标准与人类等同，“只要你动过手术，你知道那感觉有多惨。”
于是一个难题摆在我们面前：如果现代科技可以大幅度减少许多实验动物的疼痛体验，是否意味着科学家们可以随心所欲地使用动物呢？“我不认为存在一个先验的哲学回答，能告诉我们是否该这样做。”伯恩说，“这个价值判断要靠我们的社会来做。这需要社会成员广泛讨论。”
我离开了伯恩的办公室，走过长廊时，前面有个技术员推着一车苹果片和葡萄。当他挤进灵长类实验动物饲养区大门时，我往里瞄了一眼，猴子们在铁丝网笼子里上蹿下跳，想着马上能吃到“下午茶”就兴奋地大喊大叫。
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基础科学研究是一场赌博。你开展实验的时候并不知道哪些可以实现。
在我读博期间，我的努力换来了一个有趣的科学成果：大鼠视觉脑区中编码的关于运动的信息比人们认为的要多。我认为这些用动物生命得来的数据是值得的，因为每一块知识碎片都加深了我们对大脑运作机制的了解。有朝一日，我的数据或许会为科学家和工程师提供基础知识，为治愈疾病或开发神经义肢添砖加瓦。
但不可否认的是，我仍旧感到不安。基因工程改造的无痛觉小鼠可能无法解决问题。没有痛觉是为了谁呢？是为了动物还是为了我们自己？或许我们会开展社会讨论，然后在某一天判定动物实验非法，或者在关爱动物和基础研究间达到更好的平衡。至于现在，我不能让我的情感干扰工作。我必须头脑清楚并集中精力，确保动物在实验中受到最好的照料。我会竭尽全力减少它们的痛苦。
至于大鼠GRat66，尽管它余生并不会遭受太多痛感的折磨，它也不会享受到自由、抚育子女与亲密关系的乐趣。阿片类药物、利多卡因还有异氟烷会确保它免受昔日活体解剖实验的苦楚。即便如此，整个实验过程一定宛若噩梦。一片沉重的塑料代替了它的头皮。
它看不见这个塑料片，当它想要靠近水源的时候，它头上的植入物就会撞到水嘴。在手术后的第一天，它不能理解为什么“有些东西”阻止它如愿向前跑。然而它很快就适应了这种状况，大概在一周后，记录实验就开始了。对大鼠来说，这不过意味着现在有一根细绳从它头上的电子元件延伸出来，像孩子牵着气球一样把它连接在了电脑上。
现在，大鼠GRat66有房子，有食物，有足够的花生酱，它不知道外面真实的世界是什么样的，丝毫不知道那里尽是随时可能吃掉它的捕食者。在记录之后，它会在我进行分析数据时享受几个月的安宁。即便如此，在实验结束时，为了验证实验是成功的，我需要从大鼠GRat66那里索取最后一样东西——它的大脑。我需要杀掉它来获得它的大脑。
来源：nautil.us，中文版首发于微信公众号：神经现实（ID：neureality），翻译：Hangyu，编辑：小葵花，封面：Stephan Schmitz