题图来自pixabay，本文来自微信公众号：悦奔一生（ID：H-SHIELD）
HIV，是导致艾滋病的元凶，从20世纪80年代首次被发现以来的几十年，全球现存约3700万HIV感染者。在研究如何治愈的道路上，科研人员从未停止脚步，但是迎来的一直都是挫折和失败，偶然的治愈案例也难以复制。现在联用抗逆转录病毒药物虽然可以抑制疾病的进展和增殖，但依旧不能完全根除病毒库。
但是，病毒库无法被消灭的魔咒，在2019年7月，第一次被成功解除，天普大学和内布拉斯加大学医学中心的30多名研究人员成功地从实验室老鼠的DNA中根除了HIV-DNA病毒库。
这意味人类多年以来在攻克艾滋病的道路上，终于迈出了一小步。
“我迈出了一小步,但人类迈出了一大步。” ——尼尔·奥尔登·阿姆斯特朗
柏林病人的启示
全球被报道的第一个HIV临床治愈者——"柏林病人"接受了CCR5缺陷型干细胞移植后，停药数年后，其外周血、淋巴组织及其他所有组织中的HIV DNA及RNA，目前的技术手段均检测不到。
"柏林病人"体内也几乎不存在针对HIV的免疫反应，柏林病人是目前唯一一位HIV临床治愈者。由于"柏林病人"的治愈，激起了研究者们期望通过改造干细胞使其CCR5功能缺陷达到功能性治愈的兴趣。
一直以来，到底是什么导致了"柏林病人"达到功能性治愈存在激烈的争论。“柏林病人”的治愈，可能是以下原因造成的：
一：因为“柏林病人”的白血病，藏在他细胞里的HIV病毒都不再潜伏，病毒库被激活，而进一步的化疗摧毁了大部分被激活的病毒的宿主CD4+T细胞，几乎耗竭了病毒库。
二：造血干细胞移植前的射线治疗，让被整合到细胞染色体上的HIV病毒区段脱落，最终被从染色体上剥离，终止了HIV在体内的复制和传播；
三：“柏林病人”自体的免疫系统功能尚全，在通过抗白血病治疗的过程中，绝大部分被HIV感染的细胞被杀灭，CCR5缺陷的造血干细胞移植后分化扩增，替代了这些被杀灭的细胞，并且激活了其他免疫机制清除了所有的被HIV感染的细胞。
后续也有其他研究者和病人尝试复制了“柏林病人”的治愈方案，但都在治疗结束后的数年内于病人体内再次检测到了HIV，均宣告失败。
但是在失败的案例中，HIV病毒学反弹也得到了一定的推迟。
基因编辑CRISPR
在尝试复制柏林病人的希望逐渐减小时，科研人员将眼光投向了基因编辑技术。比尔盖茨投资的生物医药公司Editas Medicine，开发出了一种名为CRISPR-Cas9的基因治疗法，这种方法旨在利用DNA编辑技术治疗多种疾病，这种疗法很快就被投入了HIV治疗的研究。
CRISPR/Cas系统并不是人类创造的，这个系统在自然界中广泛存在，其本身为原核生物的免疫系统，使得原核生物用于免疫外来病毒的侵入，同时为细菌提供类似人类免疫应答的获得性免疫系统，即二次免疫。
在原核生物遭遇病毒入侵后，会产生相应的免疫“记忆”。当再次被同种病毒入侵时，CRISPR系统可以识别出外源基因，并破坏外源基因，免疫病毒对自体基因库的干扰。（类似于人类遭受病原入侵后，记忆免疫细胞会识别并记住外来病原体的特征，在再次暴露于同样病原后，能快速、高效地产生大量抗体或功能性免疫细胞，将病原体清除。）
因其能精准的识别和破坏基因这一特性，CRISPR/Cas系统被改造成为了一种高效的基因编辑工具。CRISPR/Cas9第三代基因组定点编辑技术。CRISPR/Cas9系统也是研究最深入，目前在基因编辑方面应用最广泛的技术之一。
但是，新技术的应用必定带来新的隐忧，特别是伦理问题和基因库污染。
2018年11月28日，中国科学家贺建奎在香港举行的人类基因组编辑峰会上发表讲话。他进行了一项枉顾伦理的针对双胞胎基因编辑的实验。
2015年底，美国NIH仍拒绝资助CRISPR/CAS生殖系编辑疗法的研究提案。
2015年12月3日，国际基因编辑峰会发表声明称，基因编辑技术禁止被用于修改人类胚胎以建立妊娠。
9只小白鼠带来的希望
在基因编辑婴儿的丑闻风波刚平息不久，我们终于看到在基因编辑技术的应用上对于HIV治疗的积极意义。
天普大学和内布拉斯加大学医学中心于2017年宣布基因编辑技术能大幅度削减小鼠体内的病毒库，经过改进技术，终于在2019年宣布，人类首次攻克了HIV病毒库。
此次试验中，为了确保试验能正确进行：首先，科研人员改造了小白鼠的免疫系统：在小白鼠出生后，取人类脐带血分离人CD34+HSC（CD34+造血干细胞），对小鼠进行肝内注射，移植人类的免疫细胞。确保小鼠免疫系统尽可能与人体等效后，令小鼠感染HIV，在小鼠的肝、脾、脑脊液中，确认存在人类来源的已经感染HIV的CD4+T细胞后展开了试验。
确认小鼠人源化并感染了HIV
试验中制作了DTG、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(ABC)的前体药物的缓释纳米晶体，注射进入小鼠体内，用作抗病毒治疗。并同时引入CRISPR/Cas9系统，以剪断HIV逆转录完成并整合到CD4+T细胞中的DNA。
在进行试验的23只小鼠中，有9只体内的HIV病毒库已经完全被清除。
对小鼠HIV病毒库的明确治疗效果
此次试验的主要参与者，内布拉斯大学的 Howard Gendelman 在试验声明中表示，在利用基因编辑的同时，他们制作的DTG、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(ABC)的前体药物的缓释纳米晶体也具有重大意义，这种药物若用于人体，很可能实现每两个月使用一次药物，而不是像今天这样每日使用。而且在进行这个方案时，抗病毒治疗是必须的，如果不进行抗病毒治疗，CRISPR对病毒库的破坏速度远远达不到病毒库的扩张速度。如果能减少给CRISPR留下的病毒库数量，CRISPR成功治愈的可能性就会大大增加。
早发现早治疗或成未来治愈的关键。
从登月，到登陆火星
Gendelman在接受CNN采访时表示，他们研究小组花了数年时间才确定他们已经清除了HIV病毒，他们检查了老鼠组织的每一个角落。他说，他们的研究只是第一步，要想找到治愈人的方法还有很长的路要走。
人类比老鼠大得多，如果在人类身上进行该项试验，科研人员们将不得不面对并处理更多的HIV-DNA病毒库。而且该方法的安全性和有效性仍待提高，他们将谨慎且积极地继续进行动物试验，以期望该方案在灵长类生物身上有效。
内布拉斯大学 Howard Gendelman 教授
Gendelman在接受CNN采访的最后说到：
“We’re landing on the moon, It doesn’t meanyou made it to Mars yet.”（“我们在月球上留下了第一个脚印，不等于我们现在就能触及火星。”）
但是，第一步，至少已经迈出。
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