本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），原文标题为《开天辟地！科学家首次“凭空”造出分子开关，有望自动调节任意细胞功能！》，头图来自来自视觉中国
有人说，大自然是我们最好的老师。经过数十亿年的演化，地球上的生命早已为我们提供了大量宝贵的资源。辅以人类的智慧，科学家们也将其中不少有趣的现象改造成了突破性的科研工具。
然而，今日背靠背发表在最新一期《自然》杂志上的两篇论文，昭示着人类已经从“大自然”这里成功出师，开辟出了一片崭新的天地——科学家们成功设计出了一种由蛋白质组成的分子开关，可用于调节任意的细胞功能。值得一提的是，这些蛋白设计并没有大自然的原型可以参考，而是完完全全出自人类自己的智慧！
“这是首批完全由人类构想并创造的生物技术工具。”介绍这两篇论文的官方新闻稿中这样说道。
▲LOCKR系统的简单图示（图片来源：参考资料[1]）
这一具有里程碑意义的工具缩写是LOCKR，它是一类由人工设计的蛋白质，能在细胞中根据热力学条件的不同，发生构象变化，从而释放出具有生物活性的多肽，控制多种多样的细胞功能。这听起来有些复杂，运作的机理却并不复杂——同样是在官方的新闻稿中，这一类蛋白质被比作是空调的“调温器”。如果感知到房间里的温度太高，它就会发出信号，开启制冷功能。如果温度太低，它就会暂停制冷。
不同的是，这些人工设计的分子开关所监测的不是房间里的温度，而是细胞内各种各样的反应信号！
在这两篇《自然》论文中，人工设计蛋白领域的“大神”David Baker教授与合成生物学专家Hana El-Samad教授的课题组展开紧密合作，详细介绍了这一分子开关的设计与应用。在第一篇文章里，研究人员们描述了LOCKR系统的设计理念；第二篇文章则直接在酵母细胞中对其进行了应用，并发现它不但使用简便，还能有效对天然存在、或是人工引入的基因通路进行调控。
▲在酵母中的调控示意图（图片来源：参考资料[2]）
具体来看，LOCKR能够起到“调节基因表达，降解特定蛋白，以及控制蛋白结合与互作”的功能。在第二篇论文的最后，研究人员们还指出，过去的“反馈通路”只能依赖天然存在的调控蛋白，因此所影响的基因通路非常有限，极大限制了它们的应用前景。而LOCKR系统能“即插即用”，能对涉及到转录的“任何”生物学网络进行反馈调控！
“用人工设计的蛋白来控制细胞，使生物学推进到了一个全新的时代。” El-Samad教授说道，“就像集成电路带来了计算机芯片产业的爆发式增长一样，这些功能多样的生物学开关很快就能精准控制活体细胞的行为，并最终影响到我们的健康。”
▲研究人员们制作的LOCKR艺术图，其中黑色部分像一把钥匙，能够打开灰色的笼子，释放出具有生物活性的多肽（图片来源：Ian Haydon, UW Medicine Institute for Protein Design）
本研究的主要作者们在接受采访时举了一个例子——他们认为细胞疗法在近年来扮演了很重要的地位，而这套系统有望对现有的细胞疗法进行改良，为这些细胞带来更好的调控，从而治疗癌症等疾病。
总结来看，这两支科学团队带来的这套系统开辟了一条“编辑细胞功能”的全新天地。未来，我们将不再受限于天然蛋白的局限，而可以尽情探索无限的可能。届时，能够限制这一领域发展的，只有人类的想象力了。
参考资料：
[1] Robert A. Langan, et al., (2019), De novo design of bioactive protein switches, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1432-8
[2] Andrew H. Ng, et al., (2019), Modular and tunable biological feedback control using a de novo protein switch, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1425-7
[3] Designed protein switch allows unprecedented control over living cells, Retrieved July 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/uowh-dps071919.php
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