2024-06-12 10:57

阿尔茨海默研究造假,误导18年

本文来自微信公众号:一个生物狗的科普小园 (ID:Story-about-Science),作者:Y博的科普园,原文标题:《阿尔茨海默开山研究被证实作假,误导领域18年,这事是否准确?》


最近一个热门医学科普话题:阿尔茨海默领域一篇引用非常多的重要论文因造假被撤稿。


不少介绍此事的文章都以开山研究或里程碑研究形容撤稿文章,也都称这项如今被证实造假的论文误导了阿尔茨海默研究18年。


那么,这种说法准确吗?


个人愚见:非常不准确!


这些文章都将撤稿的文章与阿尔茨海默领域影响力极大的β淀粉样蛋白假说近乎等同。


这是误导。β淀粉样蛋白假说确实是阿尔茨海默症方向影响力最大的一种致病假说。可是如今被撤稿的论文只是β淀粉样蛋白里的一个特殊类型:Aβ*56。参考撤稿论文标题,是说一个特定的β淀粉样蛋白在大脑里聚集——就是指Aβ*56,会影响记忆:



该研究的影响当然不小——毕竟如今被引用已经超过2500次。可是这并不等同于所有β样淀粉蛋白的研究都与其相关。


其实有太多证据指向β淀粉样蛋白与阿尔茨海默症脱不了干系,Aβ*56只能算是沧海一粟。在病理解剖上,最早描述阿尔茨海默症的德国病理学家Alois Alzheimer(阿尔茨海默症也是用他的姓氏命名)找到的一大病理特征是患者大脑中出现了大量斑块。后来科学家们发现这些斑块的主要成分就是β淀粉样蛋白。β淀粉样蛋白的斑块沉积至今仍是阿尔茨海默症的经典病理特征。


在遗传学上,β淀粉样蛋白与阿尔茨海默症的关联也是证据多多。阿尔茨海默症主要发生在65岁以上老人,但有不到10%的患者比较年轻时就会患病,甚至有30多岁的早发患者。这些早发患者中有一部分有明显的遗传性,大概占了所有阿尔茨海默症患者的1-2%。他们的疾病从遗传特征上看常染色体显性遗传,究其根本是在与β淀粉样蛋白形成相关的三个基因之一出现了突变,比如在编码淀粉样前体蛋白的基因上出现突变就能导致这种家族遗传性的早阿尔茨海默症。


对于占了绝大多数的65岁以上发病的患者,他们的疾病并不能归咎于某个突变,但一个APOE4的基因型却是与阿尔茨海默症发病风险相关性最高的基因型。APOE4是什么呢?APOE4这个基因型编码的脂蛋白对β淀粉样蛋白的清除能力更弱。


这还没完,唐氏综合症的患者有很高的阿尔茨海默症风险。为什么呢?唐氏综合症又被称为21三体综合症,患者有3条21号染色体,比正常人多了一条。而21号染色体上恰好有编码淀粉样前体蛋白的基因。多了一条21号染色体相当于多了一个淀粉样前体蛋白的基因拷贝,自然让β淀粉样蛋白生产过度的风险也增加了。与β淀粉样蛋白相关的一些转基因小鼠模型也能获得阿尔茨海默症的表型。


甚至在一些转基因小鼠的中枢神经系统中注射阿尔茨海默症患者的β淀粉样蛋白斑块提取物就能在小鼠中复刻阿尔茨海默症表现。


一个又一个的证据指向β淀粉样蛋白与阿尔茨海默症关联甚深。如今撤稿的Aβ*56根本不影响那么多β淀粉样蛋白研究,将其描述为过去18年阿尔茨海默症研究被误导,才是误导


在不少介绍Aβ*56撤稿的文章里还说针对β淀粉样蛋白的药物频频失败,Aβ*56的出现提供了更有前景的靶点:



参考β淀粉样蛋白相关药物的研发历史,这一说法并不恰当


针对β淀粉样蛋白的药物研发有两大主要思路,一种是从源头解决问题,减少β淀粉样蛋白的生成,另一种是走下游路线,清除已出现的β淀粉样蛋白。


从源头消灭β淀粉样蛋白的代表是一类叫做BACE抑制剂的小分子药物。BACE是β位点淀粉样前体蛋白(APP)剪切酶的缩写。从淀粉样前体蛋白到形成β淀粉样蛋白需要发生两次蛋白剪切,其中一次就需要BACE来催化。因此抑制了BACE,自然可以从源头上减少β淀粉样蛋白的产生。


BACE抑制剂显然不是只针对Aβ*56这一种特殊的β淀粉样蛋白。而且Aβ*56论文发表在2006年,BACE抑制剂则是在2010年后大量进军三期临床试验。但在2017-2018短短两年间,BACE抑制剂的5个三期临床试验先后失败,基本宣告该路线失败。


清除已经出现的β淀粉样蛋白,代表则是针对β淀粉样蛋白的抗体。有多个抗体都进入过临床试验,它们结合β淀粉样蛋白的具体位置不同,让它们对斑块、单体、聚合体等不同形式的β淀粉样蛋白结合能力有差别。



可是这些进入临床试验的β淀粉样蛋白的抗体并非针对Aβ*56,比较早进入临床试验的如Bapineuzumab是2007年进入3期临时试验,2012年终止研发。比较晚的如Lecanemab在2019年进入3期临床试验。


无论是从时间线还是实际作用机制上看,2006年发表的Aβ*56对这些药物研发都谈不上有什么影响。主流阿尔茨海默新药既没有针对Aβ*56来研发,Aβ*56也没有影响这些药物的进展。


最后,更不能忽视目前已经有两个针对β淀粉样蛋白的抗体——Lecanemab与Donanemab在三期临床试验里展现出延缓阿尔茨海默症恶化的有效性。其中Lecanemab已经获得FDA批准上市,Donanemab在2024年6月10日得到FDA专家委员会支持,大概率也会在今年上市。


诚然,这两个β淀粉样蛋白抗体药并非神药,只是对疾病进展稍有延缓,可是这至少证明靶向β淀粉样蛋白真的可以影响阿尔茨海默症。


阿尔茨海默症这样的神经退行性疾病药物研发确实非常困难,也是新药死亡之谷。造成这一现象的原因颇多,疾病的复杂性、较低的安全性冗余等等都有影响。


学术造假当然是非常糟糕的,对相关领域也有严重负面影响。像Aβ*56可能确实造成了很多研究经费的浪费,更是让很多无辜的研究人员,尤其是年轻科研人员白白浪费了大量时间。


但说这个研究误导阿尔茨海默领域18年,或是导致阿尔茨海默症成了新药坟场,未免本身就是一种误导。

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