本文来自微信公众号：药明康德（ID：WuXiAppTecChina），作者：药明康德，头图来自：东方IC
个体化疗法的进步，使得罕见病患者有机会摆脱藩篱，找到适用的治疗方法。FDA CDER主任Woodcock医生、CBER主任Marks博士在最新出版的《新英格兰医学杂志》发表评论文章，谈个体化疗法时代的监管。
借助于近年来取得的科学进展，医生和专家可通过量身定制的疗法，帮助、甚至治愈携带可能致命的罕见基因突变的患者。最新一期的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），发表了来自于波士顿儿童医院的J. Kim和C. Hu等的论文，报道采用N-of-1模式和针对患者定制的反义寡核苷酸方法（antisense oligonucleotides，ASOs），成功治疗一名患有罕见的Batten遗传病的儿童患者。
这里的N-of-1，也称为单受试者临床试验，指在研究不同干预措施的疗效或副作用的试验中，把单个患者作为唯一的观察对象。同期的NEJM，发表CDER主任Janet Woodcock医生与CBER主任Peter Marks博士联合署名的评论文章，说明了将这些新技术用于真正的个体化药物开发的途径。
▲CDER主任Janet Woodcock医生（左），CBER主任Peter Marks博士（右）
（图片来源：FDA官网）
快速跟进
Woodcock医生与Marks博士认为，这种“反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）的药物发现与开发方法，在个体化领域进展最快，但很快就会有其它类型的疗法跟进，包括个体化细胞和基因疗法。”
这种为患者量身定制的个体化治疗所采取的模式是，学术机构的临床研究人员迅速发现特定突变，查明导致某些罕见疾病表型的假定机制。之后委托第三方生产ASOs或其它化合物；研究人员使用体外试验或动物模型进行评估；借助专业实验室开展安全检测，支持首次人体试验；由合同生产商生产临床级药品。
监管难点
根据FDA发言人披露，预期FDA将会很快推出个体化疗法监管指南。但在Woodcock医生与Marks博士联合署名在评论中，提出了一系列问题，表明在制定相关指南上，面临诸多困难。
这些困难包括，在将人体暴露在新药面前，需要什么样的证据？即便相关疗法是针对发展迅速、致命的疾病，如果导致严重并发症或死亡情况，也不可接受。因此，所需的安全性的最低保证是什么？机制或机能数据应该有多少说服力？如何选择剂量和方案？应对产品进行多少特性鉴定？患者情况的紧迫性或最终可以治疗的人数如何影响决策过程？
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作者认为，这种新的药物发现范式还提出了多个伦理和社会学问题。
传统上，患者是作为临床试验的参与者，而在N-of-1模式中，患者及其家属的作用更像是项目协作者。疗效方面，有时会出现照护者或患者认为疾病有所改善或稳定，但研究人员并不认同，真实情况或许会事与愿违。因此，在开始治疗前，应该讨论停止治疗的标准。
理想的情况，在伦理学家的协助下，在用药之前，就有效的评价措施达成共识。需要考虑如何应对这种药物开发范例的偶然失败，难免会遭遇这样的失败，往往会与严重不良事件相关。如果干预似乎有帮助，随后又确定了其他有相同突变的患者，则还需要考虑如何开展干预。
借鉴成功做法？
两位主任认为，在更大的范围内，需要考虑这种截短的程序如何适应药物开发所针对的范围：治疗1名、10名患者，与治疗数以千计的患者有何区别？尽管FDA与其它监管机构规定，针对罕见、严重疾病，允许简化数据生成；但针对单个患者的计划，可能成为最低程度的临床前评估的底线。但对于疾病严重情况与单个患者相同，但比单个患者的情况稍多的情况，应该如何抬高底线？
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如果这样的个体化干预变得普遍并且成功，那么监管批准和生产可持续性的问题也将变得很重要。类似的情况，是某些抗蛇毒血清类产品，这些产品并没有正式获得批准，名义上只是用于研究用途，但已经投入使用数十年，一直由非营利组织或政府组织维持。如果干预措施密切相关，那么作为针对明确表征的原型产品的变通，获批有可能是可行的。
因为生产成本不菲，尤其是对于基因疗法而言，为这些干预措施寻找可持续的资金支持，可能会面临挑战。FDA希望，在未来的几个月间，听取来自于学术界、患者权益组织和其它利益攸关方的建议、意见，以解决这些问题。
期待已久，乐见其成
在随后接受STAT采访时，Woodcock医生表示，随着时间的推移，药物的靶向与开发的方式都发生了变化。现在有更多的科学研究，可以用于治疗罕见病。去年FDA批准的新药中，58%是针对罕见病的。对于新兴的N-of-1方法，期待已久，乐见其成。
Woodcock医生认为，疾病亚群越来越小，已经有多项针对的疾病亚群非常小的药物开发，对于药品监管，深入到这样小的亚群，只是时间问题。N-of-1方法相关的药物发现和开发，现在还属于学术医疗的范畴。常见的药物发现与开发，并非如此，通常是由生物医药公司带头。这使得N-of-1方法显得非常独特。Woodcock医生表示，自己不会评论任何特定N-of-1研究中的成功。但相关进展表明，凭借现代科技，我们能够确实治疗那些最罕见的疾病。
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在被问及是否有N-of-1方法针对多个患者的可持续路径？是否可以复制这样的方式时，Woodcock医生表示，是否可以采取类似于现在的流感疫苗开发方法，开发出一种方法治疗这些只发现一名患者的疾病？每年都安排疫苗生产，但每次都使用不同的毒株。也许能对这些罕见的疾病做类似的事情。
Woodcock医生表示，费用问题，仍然需要讨论。好的想法一经提出，生命科学生态圈的各个部分就会争相考虑如何实现目标。显然，这种N-of-1方法，成本不可能像现在的许多罕见疾病那样不可持续。很多罕见病患者是儿童，需要大家群策群力，一起解决这个问题。如果在科学上，有能力开发治疗这些罕见疾病的方法，就应该找到一种解决方法。
了解越深，希望越好
到目前为止，N-of-1方法都由学术研究引领，那么专利如何运作？为个人定制的药物申请专利，有何好处？Woodcock医生认为，如果只是针对一个人的专利，真正的效果究竟如何？虽然这种干预可能只针对一位患者，但可能会促进基因组测序的开展，从而发现更多患有同样疾病的患者。这就不是单个患者（N-of-1），而是一小群患者。如果同样的疗法可以治疗4位患者，情况又将如何？
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Woodcock医生在受访时表示，CDER正在与CBER、国家转化科学促进中心（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS），以及美国国立卫生研究院（NIH）的多个小组密切合作，这些可以被认为是在政府层面开展的工作。如果N-of-1的应用变得越来越普遍，FDA就必须制定政策和规程。需要一种对所有人都公平的标准化方法。
目前，FDA正处在正处于指南聚拢成文的早期阶段，但因为题目太新，对此并没有太多经验。Woodcock医生认为，《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）中有遗传疾病相关的内容。一旦具有某种干预的经验，就可以外推，对第2、第3或第4种情况，还将没有那么多要求吗？法律确实谈论到了这一点，但是监管机构必须考虑如何将其变为现实。
对于很多患者有意向学术界寻求帮助，寻找符合自己情况的N-of-1治疗方式，Woodcock医生认为，患者家庭需要与学术医疗中心的相关领域专家合作。为此需要付出很多努力。自从《孤儿药法案》通过以来，很多罕见病患者仍然看不到希望。现在罕见病患者有机会摆脱藩篱，通过各种途径掌控自己的事情，找到治疗方法。
这样的方式，会提高许多人的期望和希翼，但可能并没有足够多的学术界人士。但令人鼓舞的是，科技正在进步。随着大家对相关领域的了解越来越深入，有望越来越好。
参考资料
[1] J Kim, C Hu, C Achkar, et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med, Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1813279
[2] J Woodcock, P Marks. Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMe1911295
[3] Meghana Keshavan. After a bespoke therapy rescues a young girl, the FDA considers advance of individualized treatments. Oct 9, 2019. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.statnews.com/2019/10/09/fda-considers-advance-individualized-treatments/
[4] Lillie, Elizabeth O et al. “The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine?” Personalized medicine vol. 8,2 (2011): 161-173. doi:10.2217/pme.11.7
[5] 114th Congress. 21st Century Cures Act. Dec 13, 2016. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34/text?overview=closed
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