本文来自公众号：学术经纬（ID:Global_Academia），题图来自东方IC
阿尔茨海默病（AD）牵动了很多人的心。一提起这种神经退行性疾病，我们会想到患者众多、无药可治、护理负担大等沉重的现状。由于致病原因尚不明确，尽管无数研发人员投入了大量努力，目前巨大的治疗需求还没有得到满足。
全球有接近5000万AD患者（图片来源：123RF）
很多研究揭示出了影响AD的不同风险因素，其中遗传因素也是一个重要方面。科学家发现了一些基因变异体与AD风险增大有关。
今天，知名学术期刊《自然-医学》在线发表的一篇论文，向我们展示了一个特殊而又令人兴奋的案例。在遗传性早发AD的家族中，一名女性逃过了早老基因的“诅咒”，延缓认知衰退三十年！而研究团队查找她的基因组发现，这似乎是一个可以降低AD风险的基因变异赐予的命运礼物。
“这一案例研究为AD发展、治疗和潜在预防的相关机制带来了新的认识，并为开发干预手段阻断疾病进展提供了首个已知候选基因。”《自然》新闻稿中引用了研究作者的结论。
在为数不多已知明确导致AD的基因中，编码早老素1蛋白的基因（PSEN1）与遗传性早发AD有关，携带PSEN1特定突变的人大多在年仅40岁左右就出现认知问题。
这项研究的主要通讯作者之一、麻省总医院的Yakeel T. Quiroz博士长期追踪一个携带PSEN1特定突变的哥伦比亚家族。
在分析这个近1200人的大家族时，一名幸运的女性引起了研究者的关注。导致早发性AD的PSEN1突变让这名女性的大脑中出现了淀粉样蛋白（Aβ）病理改变。众所周知，Aβ沉积是AD标志性的一个病理特征。然而，这名女性没有早早出现认知症状，而是直到70多岁才有轻微认知障碍，把“早老命运”推后了差不多30年。
尽管出现了Aβ斑块，另一种常见的AD病理特征tau蛋白神经原纤维缠结，在这名女性的脑中并不明显（图片来源：参考资料[1]）
是什么保护了她呢？研究团队通过多种基因测序技术分析这名女性的基因组，确认除致病突变外，在另一个基因上她还携带了一个罕见突变。
这个基因也与AD有着千丝万缕的关系，编码的是载脂蛋白E（APOE）。
大部分情况下，编码APOE的基因有三个版本（等位基因），分别为APOE2、APOE3和APOE4。过去几十年的证据表明，APOE4是影响AD的风险基因，2个等位基因都是APOE4拷贝的人相比其他人群更容易罹患AD，通常起病于65岁以后；APOE2有减少或延缓发病的作用，但在人群中最少见；最常见的APOE3似乎对AD的发展没有影响。
三个等位基因编码的APOE蛋白在2个位点上有氨基酸的差别（图片来源：参考资料[3]）
这名幸运老人携带的一对APOE3却和常人不同。具体来说，它们编码的第136个氨基酸都出现了改变。这种类型的突变被命名为Christchurch突变，过去曾在APOE2基因上发现过，但很罕见。
结合对其他家族成员的分析，研究者认为，一对携带Christchurch突变的APOE3基因（APOE3ch）可能抵消了PSEN1突变的有害作用。
APOE蛋白的正常功能是运送脂蛋白、胆固醇、脂溶性维生素到全身，包括进入大脑。一系列生化实验显示，APOE3ch蛋白在与受体分子结合时，亲和力低于正常的APOE3，而是与APOE2更接近，这些性质可能产生了保护作用，成为抵挡AD的盾牌。
综合这些结果来看，尽管这一案例是特殊的，这个基因突变也是罕见的，但如作者在论文最后所强调，如果可以安全有效地编辑APOE，调节该蛋白与相关分子的相互作用，或许可以重现这种罕见突变的保护作用，“开发APOE相关基因和药物疗法，可能对AD的治疗和预防产生深远影响”。
参考资料：
[1] Joseph F. Arboleda-Velasquez et al., (2019) Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3
[2] Yakeel T. Quiroz et al., (2018) Association Between Amyloid and Tau Accumulation in Young Adults With Autosomal Dominant Alzheimer Disease. JAMA Neurol. DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.4907
[3] Alzheimer’s Risk Gene APOE4 and Autism. Retrieved Nov. 4, 2019, from http://www.autismweb2.com/alzheimers-risk-gene-apoe4-and-autism/
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