喝酒伤肝,这和肠道菌群有什么关系?
2019-11-14 07:35

喝酒伤肝,这和肠道菌群有什么关系?

本文来自公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),作者:药明康德团队,原文标题:今日《自然》:喝酒伤肝,这和肠道菌群有什么关系?科学家们找到酒精性肝炎治疗新思路,题图来自:东方IC


今日,顶尖学术期刊《自然》在线发表了一篇来自加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的研究。论文里,科学家们发现,一类肠道菌群产生的毒素与酒精性肝炎的严重程度息息相关,而针对这类肠道菌群的疗法可以在小鼠模型中减少肝脏的损伤。研究人员们指出,这不但带来了一种可靠的生物标志物,还开辟了一种潜在的治疗新思路。


▲本研究的第一作者段屹博士(左),Cristina Llorente博士(中),以及通讯作者Bernd Schnabl教授(右)(图片来源:Bernd Schnabl教授实验室官网)


我们都知道“喝酒伤肝”。在一些极端的情况下,患者的病情会发展为严重的酒精性肝炎。这种情况有多严重呢?统计数据表明,一旦疾病进入这个阶段,高达75%的患者会在90天内死亡。除了在早期进行肝脏移植外,这种疾病并没有特别好的治疗手段。


在2016年的一项研究中,该课题组曾揭示了“喝酒伤肝”的双重危害:一方面,酒精能直接对肝脏细胞造成损伤;另一方面,酒精会扰乱肠道菌群的平衡,让一些细菌更容易跑到肝脏生长,让酒精性肝病进一步恶化。


▲酒精会让一些肠道菌群跑到肝脏生长(图片来源:参考资料[4])


顺着这个发现,研究人员们提出了两个关键问题:首先,哪些细菌参与了病情的恶化?其次,我们能怎么对其进行控制?


为了回答第一个问题,研究人员们使用16S rRNA测序的方法,寻找长期酗酒,且患有酒精性肝炎的患者体内特异的肠道菌群。果不其然,与健康的对照组相比,患者的粪便菌群组成有着很明显的变化,而一类叫做肠球菌(Enterococcus spp.)的细菌则尤为引人关注。在患者的粪便中,这类细菌占到了5.59%的比例。相反,健康人的粪便里几乎找不到这类细菌的存在(仅为0.023%)


细挖之下,研究人员们进一步发现,粪肠球菌(Enterococcus faecalis)是这一区别的关键。在酒精性肝炎患者体内,这种细菌的水平是对照组的2700多倍!而且这种细菌的水平越高,患者的病情就越严重,有着明显的相关性。


▲有没有溶细胞素,对患者的生存期有极大的影响(图片来源:参考资料[1])


这种细菌为啥可能参与到病情的恶化呢?研究人员们猜测,这可能与一种叫做“溶细胞素”(cytolysin)的细菌外毒素有关。患者数据的观察支持了这一想法:体内能检测出溶细胞素的患者,将近90%会在入院的180天内死去。而体内检测不出溶细胞素的患者,这一死亡率只有4%。


小鼠实验同样表明,溶细胞素是肝脏病情恶化的关键。在研究里,科学家们给小鼠植入了两种粪肠球菌,一种会产生溶细胞素,另一种则不会产生这种毒素。结果表明,在带有酒精的饮食下,无论是哪一种粪肠球菌,都能在小鼠肝脏处找到它们的痕迹,而前者的肝脏损伤果然更为严重,死亡率也更高。


到这里,我们看到了一个喝酒伤肝的综合性模型——在酒精的作用下,一些肠道菌群会“流窜”到肝脏。当这些微生物分泌溶细胞素时,会在酒精之外,给肝脏带来额外的损伤。


那么既然我们已经知道了罪魁祸首,有没有办法能把它们绳之于法呢?因为这是一种特定的微生物,广谱的抗生素肯定不行。此时,研究人员们把目光投向了“噬菌体”。顾名思义,这是一种能杀死细菌的病毒。而且我们早已发现,它有极高的特异性——通常情况下,一种噬菌体只会杀死一种或少数几种细菌,不会影响到其他细菌。


▲噬菌体能用来攻击特定的细菌(图片来源:UC San Diego Health Sciences)


经过筛选,他们找到了四株能够特异性针对分泌溶细胞素的粪肠球菌的噬菌体。小鼠实验的结果很是令人振奋——这些细菌得到了清除,小鼠的肝脏症状也得到了缓解。不过,研究人员们也指出,目前这还是小鼠实验里的结果。为了测试它在人体内是否安全有效,我们还需要进行更大型的临床试验。


综合来看,“我们不仅将一种特异的细菌毒素与较差的患者预后联系到了一起,还发现了通过噬菌体来精准切断这种联系的方法,”本研究的通讯作者Bernd Schnabl教授说道:“基于这些发现,我们相信在酒精性肝炎患者的粪便里检测溶细胞素基因,会是一个非常好的生物标志物。它能评估肝病的严重程度和死亡风险。有朝一日,我们或许能根据溶细胞素的状态,选择患者,进行量身打造的治疗。”


参考资料:

[1] Duan, Y., Llorente, C., Lang, S. et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1742-x

[2] Phage therapy shows promise for alcoholic liver disease, Retrieved November 13, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc--pts110819.php

[3] Alcohol Also Damages the Liver by Allowing Bacteria to Infiltrate, Retrieved November 13, 2019, from https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2016-02-10-alcohol-damages-liver-with-bacteria.aspx

[4] Lirui Wang et al., (2016), Intestinal REG3 Lectins Protect against Alcoholic Steatohepatitis by Reducing Mucosa-Associated Microbiota and Preventing Bacterial Translocation, Cell Host & Microbe, DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.003


本文来自公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),作者:药明康德团队

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