人类用了近400年,才知道“胰岛素可以治糖尿病”
2019-11-14 12:15

人类用了近400年,才知道“胰岛素可以治糖尿病”

本文来自公众号:科学大院(ID:kexuedayuan),作者:望羲,题图来自:东方IC


“你知道胰岛素可以治糖尿病吗?”


“这事我奶奶都知道啊。”


但你知道吗,糖尿病和胰岛素之间的历史一点也不简单,从发现糖尿病的本质,到找到对抗它的神器——胰岛素,人类花了近400年。


胰岛素(图片来源:wiki)


从“肾病”到“血液病”


糖尿病算得上是人类最早注意到的疾病之一。


在埃及法老王雅赫摩斯一世时期的墓葬中发现的莎草纸古抄本,就记载有“多饮多尿”的疾病症状。这是目前已知关于糖尿病最早的记录,距今已有3500年。我国的《黄帝内经》中也出现了对糖尿病的描述,并命名为“消渴”。《史记》记载,西汉大文豪司马相如“口吃而善著书。常有消渴疾”。因为司马相如表字长卿,所以糖尿病在我国多了个雅号——长卿疾。


古印度的医生很早就发现糖尿病人的尿液很甜,会招来蚂蚁。加上糖尿病患者喝水多排尿多,古人自然把糖尿病归类于肾病,所以在临床上从未能对症下药。


尽管早在1674年,英国皇家学会的创始人之一Thomas Willis就提出糖尿病可能是一种血液病,但直到18世纪,对糖尿病的研究才进入科学系统。英格兰医生Matthew Dobson首先确证了尿液中的糖分物质就是葡萄糖。


很可惜,他在1776年发表的《糖尿病患者尿液的实验与观察》并没有引起学界的重视。在后来的研究中,他进一步发现糖尿病患者的血液也是甜的。于是,他意识到,治疗糖尿病的核心问题,不是在肾脏,而是在于控制血糖。可惜,由于那时营养学发展的不足,Dobson尝试的几个专门食谱并未奏效。直到另一位苏格兰军医John Rollo才通过严格限制糖的摄入的方法控制了糖尿病。



Thomas Willis in 1667(图片来源:wiki)


可血糖升高的起因到底是什么呢?


1788年,英格兰医生Thomas Cawley发现一位胰腺损伤的病人,患上了糖尿病。糖尿病终于跟胰脏确定了关系。一百年后的1889年,两位德国医生Joseph von Mering和Oskar Minkowski在研究胰腺与脂肪代谢关系的时候,意外发现那些被切除了胰脏的狗全都患上糖尿病。尽管他们并没有确切地知道到底是胰脏的哪种分泌物在调节糖分代谢,但他们的工作不仅确定了胰腺与糖尿病的关联,还建立了研究糖尿病的实验模型。毫不夸张地说,人类发现胰岛素,乃至治疗糖尿病,都是从这两位的脂肪代谢研究开始的。


为什么一直提取不到胰岛素?居然是被“消化”掉了?


19世纪末的很多假说把糖尿病的致病源指向了胰腺。1869年,德国病理学家保罗·朗格尔汉斯(Paul Langerhans)在显微镜下观察到胰腺里聚集的岛状细胞团,命名为“朗格尔汉斯小岛”,也就是胰岛。相关学科的研究也为胰岛素的发现铺平了道路。后来获封爵士的弗雷德里克•格兰特•班廷(Sir Frederick Grant Banting),是这段历史的塑造者和见证人。


显微镜下的一个胰岛(图片来源:wiki)


班廷的求学经历很坎坷,由于在没毕业就参加了一战,战后,他需要继续完成医科专业的临床训练。班廷找到多伦多的一家儿童医院做外科医生,但最终没能留下,他只好回到安大略开了家小诊所。小诊所的生意惨淡无比,据说开业第28天才迎来了第一位顾客——一位想买酒的醉汉。为了维持生计,班廷找了份兼职,在西安大略大学教外科整形学和人类学。至此为止,班廷的人生说不上什么成功。


1920年10月,为了准备下月初课堂上关于胰腺的讲座,班廷注意到了一篇糖尿病和胰腺关系的文献,他顺势读完了能找到的与胰腺和糖尿病有关的所有文献。一串闪光的名字给了他无限的灵感。班廷意识到,先哲们之所以在提取胰岛素中纷纷以失败告终,归根到底是因为胰岛素的分解。


胰腺具有外分泌和内分泌两套系统,外分泌系统主要是腺泡,能够分泌包括胰蛋白酶在内的好几种消化酶,占胰腺八成以上;而跟糖尿病关联的胰岛细胞则是内分泌功能部分,仅占胰腺总体积的1%,在胰尾较多。这两个部分的功能在胰腺是分开的,可当时人们并未意识到这点,提取的时候都是采用混合提取的方式,那些消化液,自然把同样是蛋白的胰岛素分解掉了。


胰脏(图片来源:wiki)


1920年俄裔美国医生Moses Barron在研究胰腺结石的时候,发现结石堵塞胰腺导管后,会造成外分泌胰腺被回流的消化液所融掉。与此同时,患者短期内并没有患上糖尿病。他发表了《The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis》的论文,给了班廷最关键的提示。


班廷很快设计出实验,开始寻找有条件的场地。那时,多伦多大学生化学家和生理学家麦克莱德教授(John James Rickard Macleod)是糖代谢方面的专家。班廷花了半年的时间说服他,终于让他同意提供实验室。班廷懂手术,可是不太懂怎么监控血液和尿液,于是,麦克莱德让学生贝斯特(Charles Herbert Best)给班廷做助手。


1921年5月17日,可能是人类疾病抗争史上效率最高的实验开始了。班廷和贝斯特给一批狗结扎了胰腺导管,大约六周过后,狗的胰腺腺泡细胞死亡。他们把其余胰腺内分泌腺体的提取液注射给一只原本患有糖尿病的狗,病狗出现了短暂的血糖降低。他们成功了!


贝斯特(左)和班廷(右)于1924年 (图片来源:wiki)


虽然反复多次的动物实验,都证明了这种提取液的有效性,但若想给人使用,还必须有大量提纯的精制胰岛素。班廷邀请了生化学家科利普(James Collip)加入团队。在找到低温和酸性这两个关键控制量后,提取过程中胰腺消化液对胰岛素的降解被有效抑制。


班廷还想到了用屠宰场不要的动物内脏直接提取胰岛素,彻底解决了前期实验中胰岛素提取液不足的掣肘。精制后的牛胰岛素很快在1922年应用到人的身上并取得显著疗效。人类终于掌握了战胜糖尿病的最有效武器。


班廷的成功也为其个人带来了极高的声望。1921年开始实验,1922年救治第一例糖尿病人,1923年获得诺贝尔生理学与医学奖,班廷在三年内从一个找不到工作的学界边缘人,一下子成为国际糖尿病研究的巨擎。他不仅是最快得到诺奖的得主,也是最年轻的得主之一,获奖时年仅32岁。而联合国糖尿病日,也正是班廷的生日。


纯化、人工合成……不断改进的“神药”


尽管班廷凭胰岛素拿到了诺奖,并在一年内治愈了很多人,但给万千糖尿病患者带来福音的大幕才刚刚拉开。


无论是班廷,还是多伦多大学,还是将胰岛素变成药品上市的礼来公司,都没有弄清胰岛素的结构。在今天很难想象的一点是,礼来最初市售的胰岛素,纯度只有10%左右,而这,还是精制后的结果。但这已足以挽救千万人的生命。


胰岛素注射(图片来源:veer)


最早得到纯品胰岛素的人是美国生化学家艾贝尔(John Jacob Abel),他在锌制容器的帮助下很偶然地从礼来药品中得到了结晶胰岛素。然而当时人们对蛋白晶体的性质了解很少,艾贝尔至死都不认为自己得到的结晶是蛋白。


二战结束那年,当时的剑桥大学青年教师、未来的诺贝尔化学奖两度得主桑格发现胰岛素应由两条肽链组成,他随后用自己独立发展的2,4-二硝基氟苯法(DNFB),花了十多年时间完全测定牛胰岛素的一级结构。这位蛋白质测序的开创者拿到诺奖的速度也很快,1956年确定结构,1958年得到诺贝尔化学奖。桑格之后,人们利用类似的方法测定了不同哺乳动物的胰岛素结构,发现人、狗、猪、兔和抹香鲸的胰岛素A链相同,而牛、猪、狗、羊、马和抹香鲸的B链完全相同。


牛胰岛素的氨基酸序列(图片来源:wiki)


1958年,不仅是桑格独立获得诺奖的一年,也是中国科学院上海生物化学研究所成立的一年。彼时国内的科技界虽然条件有限,但也在追赶世界先进水平。以生化所为首的研究团队确立了“牛胰岛素的化学合成”的目标。经过7年奋斗,研究团队终于完成了近200步反应的结晶牛胰岛素人工合成。与此同时德国和美国的课题组也分别合成了羊胰岛素。


牛胰岛素结晶(图片来源:wiki)


整个20世纪60年代,是胰岛素合成的潮流期,但所有的合成工作都未能应用到制药行业,无法直接为患者造福。当时的胰岛素仍然来自动物胰脏的提取,产量很低,价格也高。


70年代末期,基因工程兴起。1978年,美国国立医学中心和基因泰克的联合团队用基因重组后的大肠杆菌表达出人胰岛素。这项技术很快在礼来公司转化,四年后获得FDA批准。另一家制药巨头诺和诺德也不甘人后,用酵母菌表达出人胰岛素。胰岛素的生产格局,基本上在上世纪八十年代就已经构建完毕。


胰岛素(图片来源:wiki)


天然牛胰岛素与人胰岛素结构不同,但效果近似,那么人工更改胰岛素蛋白序列上的少数氨基酸,也有可能会得到具有药效的非天然胰岛素。不少制药公司也把研究经费用以寻找这类非天然胰岛素,目前已有几十个人胰岛素类似物被应用,这类药物可以延长药效作用时间,控制糖尿病的并发症。


(图片来源:veer)


如今,全球胰岛素市场年销售超过350亿美元,占据整个糖尿病治疗的半壁江山。无论对于哪种糖尿病,胰岛素都是最直接最有效的用药方式,也被认为是治疗糖尿病最后的杀手锏。更难得的是,胰岛素本身几乎没有什么副作用。


警惕!我国是糖尿病患者人数最多的国家


蓝环——联合国糖尿病日标志(图片来源:veer)


今年的11月14日是第13个联合国糖尿病日,联合国糖尿病日的前身是世界糖尿病日(World Diabetes Day,WDD),1991年由世界卫生组织和国际糖尿病联盟发起,宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟。从2007年起,“世界糖尿病日”更名为“联合国糖尿病日”,目的是将学术行为上升为各国的政府行为,促使各国政府和社会各界加强对糖尿病的控制,减少糖尿病的危害。


糖尿病是与生活方式最为密切的慢性病,在全球绝大多数国家的发病率都在上升。我国是糖尿病患者人数最多的国家,18岁以上居民糖尿病的患病率为9.7%,几乎每个家庭中都有糖尿病患者或潜在患者。今年糖尿病日的主题正是“防控糖尿病,保护你的家庭”。


2018年全球主要国家糖尿病发病率(图片来源:wiki)


回想人类与糖尿病战斗的3500年历史,只有胰岛素出现后,人们才能够对抗这种疾病,我们应该感谢所有为相关研究做出贡献的科学家,相信随着科学的进步,人类也会有彻底攻克糖尿病的一天。


本文来自公众号:科学大院(ID:kexuedayuan),作者:望羲


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