要防晒霜吗?转基因微生物生产的那种
2019-11-18 12:00

要防晒霜吗?转基因微生物生产的那种

文章来自公众号:科学大院(ID:kexuedayuan),作者:李辉,题图来自:视觉中国。


在防晒的道路上,不仅仅只有人类孤军奋战,为了防晒,微生物比人还拼。它们的防晒方法五花八门,千奇百怪,论效果,有的还比人类用的防晒霜略胜一筹。


其实,防晒霜也会伤害皮肤


防紫外线,除物理遮挡外,人类还发明了防晒霜这种“神剂”。现在所用的防晒霜从防晒原理上可以被分成两类,即吸收紫外线的化学防晒剂(主要有效成分为二苯甲酮、对甲氧基肉桂酸辛酯或阿伏苯宗等)和反射紫外线的物理防晒剂(主要有效成分为TiO2或ZnO等)

防晒霜(图片来源:veer图库)


若防晒霜中含TiO2或ZnO,这些化合物在太阳光的辐射之下会产生过氧化氢,一种强氧化性的化合物,会对皮肤造成伤害。并且,若这类防晒霜散布至水域中,还会对水域生物的生存造成负面影响。为了避免其对皮肤产生的危害,一般防晒霜中纳米态的TiO2表面都涂有二氧化硅或氧化铝,但是这些涂层在液体培养基中会很快溶解,还是会产生过氧化物。


(图片来源:David Sánchez-Quiles et al., Environmental Science & Technology, 2014)


那究竟什么样才是正确的防晒“姿势”呢?我们可以看看海洋生物的求生之道,说不定能从中找到一些防晒的灵感。


海洋生物的防晒秘籍都有些啥?


在海洋环境里,甚至在20-30米深的水域下,紫外线对于生物生长的影响依然不可小觑。紫外线会造成海水温度的上升,使得有些微藻和无脊椎动物的共生体漂白,珊瑚钙化,生物生长受到抑制,光合色素被破坏进而影响到光合作用,还会造成蛋白的失活以及DNA的损害等等。


面对紫外线,海洋生物们都发展出了怎样的应对之策呢?三十六计,走为上计,逃避在这时或许是最为简单且效果好的方式。要是实在避不开的话,那就只好八仙过海,各显神通了。


紫外线会造成DNA的损伤,它们有修复DNA损伤的一套机制;紫外线会诱导产生某些强氧化性的化合物,微生物体内相应地也有一些能够清除活性氧的化合物或者抗氧化剂;紫外线辐射的能量比较高,有些微生物产生的色素则能够把紫外线或者荧光转化成可见光发散出去。


另外,有些微生物可以将紫外线隔离在细胞之外,它们的细胞外有胞外多糖,呈保护鞘或者粘液的结构,这些结构里往往含有MAAs类的化合物,这些化合物的光稳定性比较好,能够将能量以热耗散的形式释放出去。

部分抵御紫外线的机制(图片来源:作者绘制)


这种成分居然已经用在防晒霜上了?


上文提及的MAAs是英文类菌孢素氨基酸(Mycosporine-like amino acids)的缩写,这是一类水溶性化合物,由很多经常暴露于紫外线之下的水生生物产生,包括自养的蓝细菌、藻类、珊瑚、一些节肢动物、无脊椎动物和一些真菌。该类化合物能够吸收紫外线,其吸收峰分布在310-360nm,范围同时覆盖了UV-A和UV-B两种紫外线的波长,而UV-A和UV-B这两种紫外线是到达地球表面最主要的UV。


部分MAAs的结构(图片来源:G. Yang et al., ACS Synthetic Biology, 2018)


MAAs吸收紫外的机制比较独特,当被紫外线照射时,其所吸收紫外线的能量主要会以热耗散的形式进行释放,而不会产生过氧化氢,因而避免了对微生物的伤害。


不只能够吸收紫外线,这类化合物受到关注主要还是因为其在微生物体内的其他作用,譬如对抗机体产生的活性氧、作为相容性物质抵抗外界环境渗透压的升高。此外由于含有氨基酸取代基,这类化合物在缺氮的条件下还可以作为胞内的氮库。


以上在微生物体内的生理功能,也间接说明了这类化合物具有良好的生物相容性,因此,相对于人工合成的吸收紫外线的化合物,MAAs会是一个防晒霜配方的更优选择。


MAAs的部分生理功能(图片素材来自网络)


由于其良好的生物相容性和防紫外线机制的独特性,这类化合物目前其实已经被作为主要的活性物质添加到一些防晒霜里了。


为了把价格降下来,科学家们一直在努力


但是,目前含有MAAs成分的防晒产品的价格不那么亲民。比如市售的一款添加了含MAAs藻类提取物的防晒霜,总量仅为40ml,但是价格就接近500元。


原因之一是配方中的MAAs化合物来源是藻类提取物,而藻类中 MAAs产率都比较低,很难实现原料的大规模供应,含MAAs的藻类提取物原料价格也能达到将近5000元/kg


该怎么办呢?最直接的方法是提高微生物生产这些化合物的效率。


在科研领域,研究解决这类问题的专业被称为微生物代谢工程。我们把微生物视作一个细胞工厂,摄入的营养物质会在体内经过一系列的化学反应,放出能量并且转化成更加简单的小分子,这些能量和小分子部分用于细胞的生长,部分会被转化成其它的化合物排出体外。


对于MAAs而言,这个过程的开头是微生物摄入营养物质,终点是微生物合成MAAs,微生代谢工程具体一点讲就是通过操控开头和终点之间的化学反应,使得摄入的营养物质尽可能多地转化成我们期望的化合物。


目前,科学家为了提高MAAs的产率,做了很多尝试。


第一种比较简单粗暴,既然这种化合物主要是用来对抗紫外线的,那么就在微生物生长的过程中用紫外线刺激它,这种策略确实可以成倍的提高MAAs产率。


第二种策略就是通过代谢工程的手段,对于本身不产MAAs的微生物,能做的是把这个化合物的代谢途径转移到比较成熟的“细胞工厂”中,比如大肠杆菌、酿酒酵母、放线菌和蓝细菌等,对于本身就产MAAs的微生物也可以通过改造他们进一步MAAs的产率。


我们用代谢工程操纵微生物体内的化学反应是间接的,而酶是催化体内所有化学反应最直接的催化剂,酶是由mRNA经过翻译产生的,而mRNA又是通过基因转录而产生的,因此我们对微生物体内化学反应的操纵本质上是对“细胞工厂”的基因组进行修改,让一些本来不产MAAs的微生物拥有生产能力,也就是所谓的转基因手段。


利用代谢工程提高微生物产MAAs的产率,改造微生物的理念主要是“开源节流”


开源就是拓宽微生物的食谱:比如酿酒酵母可以生产MAAs,它本身不能利用木糖,而木糖是自然界中除葡萄糖外含量最多的单糖了;当科学家把木糖的转运及利用基因转到酿酒酵母里后,它就可以吃木糖了,在吃木糖之余还产生了一些代谢产物,其中一些就是合成MAAs的前体,前体增加后产率也确实有提高。


微生物体内代谢产物的一个特点是同一个化合物往往有多种用途,像是产生MAAs的前体,除了被转化成MAAs,还会被转化成其它化合物发挥其它的生理功能,我们把MAAs转化成其它化合物的途径叫做竞争性途径,“节流”就是在不影响微生物生长的前提下删除或者弱化竞争性途径,这样以来前体物质就可以尽可能多的转化成MAAs了,在提高MAAs在酵母体内产率的过程中,这种策略也是有被成功应用的。


从左往右分别为产MAAs的原宿主之一脐形紫菜,放线菌、酿酒酵母和蓝细菌“细胞工厂”

(图片来源:青岛能源所微生物代谢工程研究组)


原先在藻类中的MAAs的产率是3.27mg/g细胞干重,上述提及的“细胞工厂”菌株通过代谢工程改造后,MAAs的产率分别达到了9.69mg/g细胞干重和154mg/L。


转基因防晒霜,你会使用吗?


生物学家寻求提高MAAs产率的技术突破时,对微生物进行改造是难以避免的。也就是说,如果能够实现MAAs的大规模供应,以后我们很可能会面对“转基因”化妆品。而公众对 “转基因”的了解程度将会很大程度的决定产品成功与否。


由国家食品药品监督管理局发布的《化妆品新原料申报和评审指南》(以下简称《指南》)中,并没有要求来源于生物的化妆品原料必须是未经过改造的宿主,或者说经过改造的生物体不能作为化妆品原料。《指南》中对化妆品新原料安全性的要求是:其在正常、及合理的、可预见的使用条件下,不得对人体健康产生危害。为确保对人体的安全性,化妆品还要进行一系列的毒理学实验。


(图片来源:国家食品药品监督管理局网站)


作为一个奋斗在科研一线的“小兵”,笔者想对大家提一个问题,如果我们能够生产符合安全标准的“转基因”化妆品,你会用它吗?


参考文献:

1.   W. M. Bandaranayake, Mycosporines: are they nature’s sunscreens? Natural Product Reports 15, 159-172 (1998).

2.   S. Q. David, T. S. Antonio, Sunscreens as a source of hydrogen peroxide production in coastal waters. Environmental Science & Technology 48, 9037-9042 (2014).

3.   F. R. Conde, C. M Sandra, C. M. Previtali, The deactivation pathways of the excited-states of the mycosporine-like amino acids shinorine and porphyra-334 in aqueous solution. Photochemical & Photobiological Sciences Official Journal of the European Photochemistry Association & the European Society for Photobiology 3, 960-967 (2004).

4.   G. Yang et al., Photosynthetic Production of Sunscreen Shinorine Using an Engineered Cyanobacterium. Acs Synthetic Biology 7, 664 (2018).

5.   S.-H. Park, K. Lee, J. W. Jang, J.-S. Hahn, Metabolic Engineering of Saccharomyces cerevisiae for Production of Shinorine, a Sunscreen Material, from Xylose. ACS Synthetic Biology 8, 346-357 (2019)

6.   R. P. Rastogi, A. Incharoensakdi, Characterization of UV-screening compounds, mycosporine-like amino acids, and scytonemin in the cyanobacterium Lyngbya sp. CU2555. Fems Microbiology Ecology 87, 244-256 (2014).

7.   K. T. Miyamoto, K. Mamoru, I. Haruo, Discovery of gene cluster for mycosporine-like amino acid biosynthesis from Actinomycetales microorganisms and production of a novel mycosporine-like amino acid by heterologous expression. Applied & Environmental Microbiology 80, 5028-5036 (2014).


文章来自公众号:科学大院(ID:kexuedayuan),作者:李辉,中国科学院青岛生物能源与过程研究所,题图来自:视觉中国。

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