抗“淋”之路
2019-11-22 12:19

抗“淋”之路

本文来自微信公众号:药明康德(WuXiAppTecChina),题图来自:视觉中国


白血病是一种恶性血液病,是威胁人类生命的常见癌症之一。在19世纪之前,它几乎是不治之症。但是有一种白血病,却偶尔被人们称为“最轻”的病。这种常见于中老年患者的惰性肿瘤发展缓慢,患者往往无明显症状,不影响正常生活,而这种相对正常的状态可能保持几年、十几年甚至更长。


它就是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在欧美国家,慢淋是最常见的白血病类型,大约占白血病总体数量的25%~30%。虽然慢淋在亚洲人群里发生率相对较低,但是随着公众对健康的关注度越来越高,慢淋的检出率及诊断率也在逐步上升。今天,我们一起回顾下慢淋被发现以来人类面对它的抗争史。


图片来源:VashiDonsk at the English Wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)]


"对症下药“不容易


慢淋其实只是一个统称,下面还有不同的分型。医学界普遍认为慢淋大致可分两类:有一种生长非常缓慢,患者在很长一段时间里不需药物治疗,只需定期找医生随诊;另一种则生长更快也更严重。这两种类型的白血病细胞看起来很相似,但实验室测试就可看出区别:慢淋细胞中,两种特定蛋白质含量较低的白血病生长速度较慢,且有更好的长期预后。


慢淋的常见形式始于B淋巴细胞,但还有一些罕见类型的白血病与慢淋有一些共同的特征,它们包括前淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病和毛细胞白血病。


在确定疾病细分类型之后,才可按照不同类型、分期和危险分层制定相应治疗策略。到目前为止,慢淋唯一可根治的手段就是异基因造血干细胞移植,但不幸的是,大多数患者并不适用这种治疗手段,因为它高风险、高投入,另有很多患者因为年龄、身体状况、供者等各方面原因,根本没条件接受这样的治疗。因此对大多数慢淋病人来说,治疗的目标不是根治,而是带病生存,能够长期维持在一个比较好的生活状态。


近年来,慢淋治疗有了非常大的突破,已经从传统的化疗走向了以靶向治疗为主的时代,还有层出不穷的新型治疗方案正改变着慢淋治疗的版图。


BTK抑制剂


说到慢淋的靶向疗法,就不得不提BTK抑制剂的名字。前面我们说到,慢淋常见起始于B淋巴细胞,而BTK正是B细胞受体信号通路的关键组成部分。科学家们证实,在慢淋的癌细胞里,BTK蛋白的水平出现异常升高。于是,针对BTK这个靶点开发抑制剂,就成了新药研发人员顺理成章的主攻方向。


目前,有两款BTK抑制剂是当之无愧的明星。第一款叫做亿珂(ibrutinib,商品名Imbruvica),最初由潘峥婴博士团队参与研发。这款药物的诞生之旅可谓一波三折,在过去的文章中我们已做过详细回顾,这里不再赘述。2014年,美国FDA批准它治疗慢淋。长期随访结果表明,这款药物能带来极高的缓解率——在已经接受过其他药物治疗,但病情不见好转的患者中,它的缓解率高达89%,中位无进展生存期长达52个月。对于这些原本无药可治的患者来说,亿珂意味着他们可以彻底告别对化疗的依赖。在中国,它也已被纳入医保之中,造福更多患者。



另一款BTK抑制剂则是上周刷屏的泽布替尼(zanubrutinib,商品名Brukinsa)。由百济神州带来的这款新药是FDA批准的首款中国本土原研抗癌药,有望治疗多种血液癌症,慢淋也是其中之一。与亿珂一样,最初它获批的适应症都是套细胞淋巴瘤。在中国,其治疗慢淋的申请已获受理。相信不久后,慢淋也会成为其适应症之一。


今日,阿斯利康(AstraZeneca)公司的BTK抑制剂Calquence(acalabrutinib)也获得了FDA批准,治疗慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤。


BTK是BCR信号通路的关键组成部分(图片来源:参考资料[1])


瞄准更多靶点


以上提到的BTK,只是慢淋治疗领域的一个靶点。随着科研的进步,更多重要靶点被发现,也有一些新的重磅药物应运而生。


与BTK类似,PI3K蛋白在多种B细胞恶性肿瘤中也存在过度表达的现象。PI3K可参与多种信号传递,影响人体新陈代谢、细胞生长和增殖等关键细胞功能的调控。抑制PI3K不仅会影响BCR信号通路,还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生抑制,从而影响与肿瘤增殖有关的微环境。


FDA于2014年批准上市的Zydelig(idelalisib)是第一代口服PI3K-delta抑制剂,治疗复发/难治性慢淋,临床活性显著。Zydelig可诱导细胞凋亡、抑制恶性B细胞系/原发肿瘤细胞系增殖,还能阻断多种信号通路,降低肿瘤细胞的生存能力。


2018年上市的Copiktra(duvelisib)是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma双重抑制剂,用于治疗此前至少使用两种其它疗法的成人复发/难治性慢淋。其对PI3K-delta的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡,而对PI3K-gamma的抑制则减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。



2016年上市的Venclexta(venetoclax)则是FDA批准的一种首创、口服、选择性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。BCL-2在细胞凋亡中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡,并且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性的形成相关。Venclexta旨在选择性抑制BCL-2的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗肿瘤的目的。


2019年03月,FDA授予Venclexta突破性疗法认定,联合Gazyva(obinutuzumab)作为一种固定疗程的组合方案,用于未经治疗的慢淋成人患者。之前,Venclexta在美国已被授予了4次突破性疗法认定。


多管齐下,齐头并进的疗法


除了以上这些小分子靶向药,慢淋的治疗还有一个重要组成部分,那就是单克隆抗体疗法。


用于治疗慢淋的单抗可根据其靶向蛋白分为不同的类型。CD20抗原这种B细胞分化抗原,在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达,而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。正因如此,许多的重要单抗药物选取CD20抗原为靶点,如Rituxan(rituximab)和Arzerra(ofatumumab),二者均已成为治疗慢淋的主要药物。


Rituxan通常与化疗或靶向药物一起使用,作为初始治疗或二线治疗的一部分,但也可以用于病情严重而无法承受化疗的患者。自1997年上市以来,该药一直在全球抗癌领域发挥重要作用。它的成功,也引领着以CD20为目标的单抗药物不断迭代。例如2009年美国上市,作为第二代CD20单抗代表的Arzerra。它由鼠源或人鼠嵌合抗体变为了全人源,其结合的表位也与Rituxan不同,主要用于对其它治疗或其它单抗不再有反应的情况。而2016年美国上市的Gazyva属于第三代CD20抗体,与Rituxan和Arzerra相比,它杀死慢淋细胞更直接、作用更强,并且早期试验已证实了该药可快速将B细胞从外周血细胞中清除出去。Gazyva可与化疗药物氯霉素或靶向药物亿珂一起作为慢淋初治疗法,也可单独治疗复发或对其它治疗无反应的慢淋。




除了上述几种单抗,还有针对CD52抗原的单抗药物Lemtrada(alemtuzumab),以及靶向CD22、主要治疗毛细胞白血病(HCL)的Lumoxiti(moxetumomab)。HCL广义上仍为一种特殊类型的慢淋。Lemtrada是人源化单抗,与表达CD52的细胞结合后,通过抗体依赖的溶解作用破坏白血病细胞,被用于治疗对烷化剂和氟达拉滨耐药的进展期慢淋,单药有效率为21%~33%。Lumoxiti是由阿斯利康开发的一种首创的抗CD22重组免疫毒素,有望为复发性或难治性HCL患者群体带来一种创新的治疗选择。去年公布的一项中位随访16.7个月的3期临床数据表明,在80例既往已接受至少2种疗法治疗的复发性或难治性HCL患者中,也取得了75%的客观缓解率(OR),其中完全缓解率(CR)为41%,持久的CR率(主要终点)为30%。考虑到这些患者的治疗史,能取得这样的数据,实属难得。





前瞻:精准治疗将是未来之光


总体上看,治疗慢淋的药物研发进展迅速,过去这些年出现了一系列新的靶向疗法,彻底改变了慢淋的治疗方式,使曾经的标准疗法——化学免疫疗法的应用逐渐减少。当然,药物长期使用带来的毒性甚至耐药性也在所难免,所以对于新一代药物及组合疗法的挑战是,尽量减少患者的药物暴露时间和相关的毒性风险,同时还需要深度和持久的应答以限制抗药性的产生。


随着测序应用于研究白血病,科学家越来越意识到,白血病是由一系列基因组突变造成的,所以对每个病人进行测序,精准了解每个个体的特殊致病基因,更有利于“有的放矢”地对病人进行分类确诊和治疗,这也是未来临床治疗策略的发展趋势。


参考资料:

[1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046

[2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Retrieved December 7, 2018, from https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2013/04/05/the-wild-story-behind-a-promising-experimental-cancer-drug/

[3] 打造一“键”封喉的共价抗癌药——专访北大深圳研究生院潘峥婴博士. Retrieved December 7, 2018, from https://www.wuximediaglobal.com

[4] Richard R. Furman, Pin Lu, Menu Setty, Ailin Guo, et al. Ibrutinib Resistance in Chronic Lymphocytic Leukemia. May 28, 2014. DOI: 10.1056/NEJMc1402716

[5] Richard Lemal and Olivier Tournilhac. State-of-the-art for CAR T-cell therapy for chronic lymphocytic leukemia in 2019, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, volume 7: 202 (2019)

[6] Johnson & Johnson, Pharmacyclics, Inc. Breakthrough Drug Wins FDA Approval. Retrieved December 7, 2018, from https://www.biospace.com/article/releases/johnson-and-johnson-pharmacyclics-inc-breakthrough-drug-wins-fda-approval-/

[7] The drug that may make chemo a thing of the past. Retrieved December 7, 2018, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/spring-2014/the-drug-that-may-make-chemo-a-thing-of-the-past.html

[8] Zanubrutinib诞生记:首获FDA突破性疗法认定的本土抗癌药 Retrieved 2019 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649981373&idx=1&sn=8ef4a8d26f2cd934050ddc0c6f4a91d4

[9] What Is Chronic Lymphocytic Leukemia? Retrieved October 29, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-慢淋.html

[10] Targeted Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved October 29, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/treating/targeted-therapy.html

[11] Monoclonal Antibodies for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved October 29, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/treating/monoclonal-antibodies.html

[12] 洞见 | 慢性淋巴细胞白血病治疗药物浅析Retrieved October 29, 2019, from http://www.sohu.com/a/328587686_387211

[13]孙财, 桑威, 徐开林. 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗慢性淋巴细胞白血病的研究进展 [J] . 国际输血及血液学杂志,2019,42(2): 139-142. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2019.02.009


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