基因编辑临床试验:美国太保守,中国太激进?
2019-11-29 08:30

基因编辑临床试验:美国太保守,中国太激进?

文章来自公众号:八点健闻(ID:HealthInsight),作者: 毛晓琼、王晨,题图来自:东方IC


导读:


  • 贺建奎事件一周年,一个消息在流传:杭州肿瘤医院进行了21人基因编辑人体试验,其中20人死亡。

  • 这是一个旧闻。21位参与临床试验的患者均为癌症晚期,因此,不能说明他们的死亡是由于CRISPR基因治疗所致。

  • 这一事件的伦理问题和贺建奎事件不一样。科学界整体上谴责贺建奎,但支持基因编辑技术用于探索癌症等疾病治疗。

  • 不过,杭州肿瘤医院临床试验开展前,仅由医院出伦理报告,而在美国,同类试验需FDA批准。

  • 负责任地使用和研究CRISPR基因编辑技术,能够造福数百万人并发挥其革命性的潜力。


贺建奎基因编辑人类胚胎的消息轰动全世界,已经是一年前的事了。最近,又一个关于基因编辑的消息在流传。


2018年11月26日,中国科学家、原南方科技大学副教授贺建奎宣布:他利用CRISPR-Cas9技术对一对双胞胎的一个基因进行修改,使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。


一石激起千层浪。贺建奎引起了全球数百位科学家的谴责,受到科技部、卫健委等主管部门和公安机关的调查,被南方科技大学解雇……并从此消失在公共视野中。


2018年11月28日,贺建奎在香港出席第二届人类基因组编辑国际峰会。图片来源:视觉中国/中新社


一年过去了,这几天一篇关于基因编辑的文章带来一个消息:《太激进,杭州肿瘤医院进行了21人基因编辑人体试验,其中20人死亡》。


文中提到,在2017年3月至2018年1月期间,时任杭州市肿瘤医院院长的吴式琇带领其团队,对21名晚期食管鳞状细胞癌患者进行了CRISPR基因编辑临床试验。截至目前,这21名患者中已有20人死亡。吴式琇也于今年9月3日被免去杭州市肿瘤医院院长职务。


这其实不是新闻,早在两年前,中外媒体都分别对这个试验进行报道。为什么在这个时点发这篇文章?作者在开篇时就提到,“刚好是贺建奎‘基因编辑婴儿事件’”一周年。


虽然,作者在文中特别说明:21位参与临床试验的患者均为癌症晚期,因此,不能说明他们的死亡是由于CRISPR基因治疗所致。


但消息还是流传开来,甚至还有媒体在原文转载时,把标题改为《比贺建奎还猛,杭州肿瘤医院进行了21人的CRISPR临床试验,仅1人存活》。


把“杭州肿瘤医院对晚期癌症病人进行基因编辑临床试验”和“贺建奎基因编辑婴儿事件”做出如此的强关联,是否妥当?


仔细分析会发现,两者在科学伦理上有着很大的区别。

 

杭州肿瘤医院事件始末


援引该文所称,2017年3月至2018年1月之间,时任杭州市肿瘤医院院长吴式琇及其团队设计了一项临床试验,以研究通过CRISPR基因编辑技术敲除T细胞中的PD-1基因在晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者中的安全性和活性。


PD-1是2018年诺贝尔奖获得者本庶佑在T细胞表面发现的一种蛋白,T细胞是人体内最重要的免疫细胞之一,正常状态下能够杀死癌细胞。但是,当T细胞遭遇癌细胞时,后者会产生名为PD-L1或PD-L2的蛋白,它们会和PD-1结合,令T细胞的免疫功能关闭。当前最热门的新药PD-1抑制剂,作用机制正是阻断PD-1和PD-L1的结合,从而激活T细胞。PD-1抑制剂因效果好、副作用小,被认为高峰时期每年在全球能创造800亿美元的销售额。


吴式琇团队和全球其他同行的试验,是希望尝试另一种方法,希望在激活T细胞方面达到同样甚至更好的效果。


团队总共招募了21位患者进行临床试验,具体操作流程是,收集患者外周血中的T细胞,并通过CRISPR/Cas9基因编辑技术,在实验室中敲除患者T细胞上的PD-1基因。再将这些敲除了PD-1基因的T细胞进行扩增并重新输回患者体内。每次输注后4周评估反应。


记者找到了一段吴式琇在试验进行中期时接受采访的视频。当时,试验已经应用于13位食道癌晚期患者身上,其中一位已经接受了两次细胞注射的患者还出镜向记者表示,治疗效果还可以。


随后出镜的吴式琇则表示,这13例食道癌病人,是在经过手术、放疗、化疗等手段后,没有任何其它治疗选择的情况下,自愿同意接受临床试验。如果不参与试验,这些患者的生存期在3-6月之间。


在美国国家公共电台(NPR)的一篇报道中,吴式琇引用了一句中国谚语“好死不如赖活着”,这就是为什么这些患者愿意接受临床试验。


记者注意到,在视频的播放过程中,出现了一份由杭州市肿瘤医院医学伦理委员会出具的医学伦理审查报告,证明了这项试验符合卫生部《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法(试行2007)》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则(2010)》、WMA《赫尔辛基宣言》和CIOMS《人体生物医学研究国际道德指南》等多项规定。


伦理审查报告。图片来源:《浙视频》采访截图


在视频的最后,吴式琇还强调,在这13位接受试验的患者中,治疗有效率达到40%,比同种适应症下的PD-1药物高出一倍,并且,病人只出现了轻微发烧和皮疹,没有危及人体的重大副作用。如果后期疗效明显,这项研究还有望用于其它难治性肿瘤病人,成为人类征服肿瘤的新武器。


如前文所做的说明,21位参与临床试验的患者均为癌症晚期,因此,不能说明他们的死亡是由于CRISPR基因治疗所致,而且该临床试验没有对照组,因此需要进一步临床试验报告,才能说明具体情况。


而吴式琇的免职,是8月13日杭州卫健委的一份通知中宣布的,同一份通知涉及17位医疗系统管理人员的任免,很难说跟这个试验有关系。



吴式琇和贺建奎存在不同的伦理问题


和贺建奎的基因编辑婴儿有所不同,吴式琇团队的这项试验,并不像贺建奎一样对健康人体胚胎进行编辑,而是在对多种治疗方式无效的晚期癌症患者身上进行。后者所面对的伦理学问题没有前者那么严重。像CAR-T等针对晚期癌症病人的细胞免疫疗法均属于此类。


CRISPR技术创始人,加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna曾明确指出这两件事的区别。她表示,基于CRISPR的临床试验已在癌症患者、镰状细胞病患者和眼疾患者上开展。基因组编辑的许多应用将涉及到个体的体细胞变化,而不是可遗传的生殖系变化。尽管人类胚胎的编辑是相对容易实现的,但很难把它做好,并且很难对终身的健康结果负责。她呼吁在全球暂停可遗传的人类基因组编辑,甚至应该通过立法加以明确。


那么,为什么都是基因编辑技术,用于细胞和用于胚胎会引来科学家们完全不同的立场呢。首先我们要知道,基因编辑用于细胞治疗,并不会对人类遗传物质带来改变,因此不会导致人类基因的变异。在这个大前提下,通过基因编辑治愈个体疾病,提高生存质量,当然在伦理允许的范围之内。


一旦基因编辑用于人类胚胎,就是人为改动了人类遗传物质,这种变化会一代一代延续下去。但事实上,人类到今天也没有完全认知清楚每一个基因的全部属性,谁也不知道,某个在当下看来会让人更健康的基因修改,会不会在未来给人类带来不可预计的灾难后果。


美国太保守,还是中国太激进?


全球有不少基因编辑试验在进行。


2018年12月1日,就在贺建奎事件之后几天,美国华人科学家张锋创建的公司Editas Medicine宣布,美国FDA已经批准该公司开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者(LCA10)的临床试验。


而中国的临床试验进行得更早一些。


除了吴式琇团队之外,2016年7月,四川大学华西医院的肿瘤学家卢铀以及他的团队,开始在肺癌患者中实施CRISPR-Cas9基因编辑试验。


据《华尔街日报》统计,自2015年以来,中国至少有86人接受了CRISPR基因编辑临床试验。

但这是否意味着吴式琇团队的临床试验不存在科学伦理问题?目前从事肿瘤免疫治疗药物研发的原中国科学院研究员、北京协和医学院教授王晨光认为,从目前现有的资料来看,杭州肿瘤医院的这项试验在开展前,仅由杭州市肿瘤医学院医学委员会出具伦理审查报告,并未有其它专业机构参与,有些草率。


与此相对比,在美国费城的一所知名医院,试图在晚期癌症患者身上开展CAR-T细胞疗法试验,伦理审查在学校出具伦理审查报告之外,还要经过美国FDA审查,整整两年,伦理审查都没有通过。


而在中国,进行如此重大CRISPR基因编辑试验,却只需本院的几名专家出具伦理审查报告即可通过。


这与长期以来,中国细胞疗法的监管大环境有关。细胞治疗领域“一抓就死、一放就乱”的局面一直存在。


上世纪90年代在中国开展的细胞治疗,一直存在监管的灰色地带。细胞免疫治疗的监管一直在卫生行政部门和药监局之间摇摆。


很长一段时间内,只需医院的伦理审查委员会通过,医院即可开展细胞疗法的试验和治疗,导致许多中小型医院蜂拥开展细胞疗法。三年前的魏则西事件,当时的国家卫计委仅收紧了用于收费治疗的细胞疗法,却对于临床研究依旧放开。


上海市公共卫生中心临床中心的一位主任医师谈到,2014年以后,反倒是有研究实力的大型三甲医院怕担风险,伦理审查委员会收紧了细胞治疗临床试验的审批,但许多中小型医院却一如既往,并未收手。


临床试验的技术瑕疵


据上述信息,在杭州肿瘤医院的临床试验中,2017年3月至2018年1月期间, 在21名进行了CRISPR基因编辑的晚期食管鳞状细胞癌患者中,已有20人死亡。


这20人的死亡是否因临床试验导致?晚期癌症患者,随时都有可能因并发症死亡。辨别病人是否因临床试验而死,还是因并发症而死,需要医院提供有关病人死因的详细材料,但杭州肿瘤医院并未给出材料,凭已有的披露,难以判断。


在细胞疗法中,导致病人死亡的主要是“细胞因子风暴”,它会引发多器官衰竭,威胁生命。因此,在细胞疗法中,如何应对致人死亡的“细胞因子风暴”,非常考验操作者的技术水平。王晨光认为,CRISPR基因编辑可能导致的“细胞因子风暴”,比CAR-T疗法有过之而不及。“因为在CRISPR/Cas9基因编辑过程中,Cas9被引入细胞。已经有研究表明Cas9表达会诱发体内免疫反应,也有可能导致细胞治疗的致命副作用:细胞因子风暴。”


杭州肿瘤医院所运用的是CRISPR技术,科学界人士普遍认为,应用前景无限广阔。


△美国科学家利用CRISPR基因编辑技术培育出食指大小白化蜥蜴,他们认为这将有助于更好地了解白化症患者的视力问题。图片来源:视觉中国/AFP法新社


我们和基因相关的遗传性疾病,都不是缺失,而是点位错了。换句话说,对于这类病人,通过放入一个完好的基因不能解决问题,而只能想办法,把那个错误的基因改成对的。


这件事情在逻辑上非常简单。第一步,找出出错的基因。第二步,把错的那一段剪下来。第三步,把正确的缝上去。但事实上,人体内有30亿对基因,如何正确找到错误的那个,又要极其精准地剪切缝合。经过多年的迭代研发,2013年,CRISPR基因编辑技术已经被证明十分成熟,人类可以在控制脱靶率的前提下,非常精确地对细胞进行修剪。


王晨光认为,这项技术往往用于修复有缺陷的基因,而且对某些基因缺陷疾病取得了良好的治疗效果。而杭州肿瘤医院做的试验,是把晚期肿瘤患者的T细胞上的PD-1敲掉:


“PD-1是T细胞正常表达的蛋白,参与免疫功能调节。把这样表达一个有正常生理功能蛋白的基因敲掉和当前用抗体手段阻断PD-1和PD-L1结合不能划等号,可能带来的问题还需要更多研究才能搞清楚。从这个角度看,这项临床试验从科学性、技术性和伦理上都很难让人理解。”


基因编辑技术空间广阔,因此更应该谨慎。


Jennifer Doudna不久前在《Science》杂志上发表文章评论贺建奎事件一周年,她写道基因编辑技术“迫切需要适当的法规。对于违反法规的人,应考虑剥夺经费和发表权限。确保负责任地使用基因组编辑,将使得CRISPR技术能够造福数百万人并发挥其革命性的潜力”。


文章来自公众号:八点健闻(ID:HealthInsight),作者: 毛晓琼、王晨。

本内容为作者独立观点,不代表虎嗅立场。未经允许不得转载,授权事宜请联系hezuo@huxiu.com

正在改变与想要改变世界的人,都在虎嗅APP

赞赏
关闭赞赏 开启赞赏

支持一下   修改

确定

读了这篇文章的人还读了...

回顶部
收藏
评论8
点赞9