文章来自微信公众号：果壳（ID：Guokr42），作者：麦麦，题图来自：东方IC
2018年11月28日，贺建奎现身香港，介绍了那个全世界瞩目的“基因编辑婴儿”实验。
幻灯片上的实验结果，打破了众人的最后一丝侥幸——新闻并非谣传，他真的做了这个实验。两名经过基因编辑的女婴Lulu和Nana已经诞生，她们的基因编辑结果并不如预期；而且，还有另一位参与者已经怀孕。
按照贺建奎在会议上的说法，如果顺利，今年里又有一个新的“基因编辑婴儿”诞生 | 东方IC
一年过去，贺建奎从公众视野里消失了，但关于基因编辑婴儿的争论从未停止。今年 6 月，俄罗斯科学家丹尼斯·雷布里科夫（Denis Rebrikov）宣布了他的“基因编辑婴儿”计划。
他会成为第二个贺建奎吗？
“优化”贺建奎的实验
6月10日，著名科学杂志《自然》（Nature）报道了雷布里科夫的计划——如果获得准许，他将对人类胚胎进行基因编辑，并将编辑过的胚胎移植入子宫，创造新的“基因编辑婴儿”。
现年43岁的雷布里科夫，是皮罗戈夫俄罗斯国立研究医科大学的研究员，同时在该国最大的生育诊所库拉科夫国家医学妇产科研究中心领导着一个基因组编辑的实验室。他们的诊所，每年会进行大约一万个试管婴儿的项目。
丹尼斯·雷布里科夫 | Nature
与贺建奎一样，雷布里科夫打算编辑的，也是CCR5基因。在欧洲人群中，如果CCR5基因发生突变，缺少32个碱基对，那么携带这个突变的人，可能会免于HIV（人类免疫缺陷病毒）的感染。
而且，他计划使用的技术，也是CRISPR。这是最常用的基因编辑方法，设计和操作比较简单，可以相对准确地修改目标基因。自2012年横空出世，CRISPR已经成为最重要的生物技术之一。
CRISPR通常会先将DNA双链剪开 | MIT
不过，雷布里科夫并非完全复制贺建奎的做法。在贺建奎的实验中，母亲没有携带HIV病毒，而父亲的精子通过“清洗”，也可以将病毒“洗”掉。也就是说，就算没有基因编辑，这样的夫妇也可以生出未被感染的孩子——这也是学界对于贺建奎的质疑之一。
雷布里科夫的计划则“优化”了这一矛盾。他理想的实验对象，是感染了HIV病毒、并且对抗逆转录病毒疗法效果不佳的女性。这样的患者如果怀孕，很容易将病毒传给胎儿。
大多数人都很保守
其实，在贺建奎爆出大新闻之前，雷布里科夫就已经开始了这方面的研究。
去年10月，他在俄罗斯的学术期刊上发表了自己的成果。利用CRISPR技术，他对人类受精卵的 CCR5基因进行编辑，并在论文里讨论了这次编辑的成功率。不过，当时的实验仅限于受精卵，还未到将胚胎植入子宫、引发怀孕的阶段。
体外受精 | DrKontogianniIVF / Wikimedia Commons
同时期，他也在一个学术会议上讨论了该研究。“在坐满500人的礼堂里，他自由地讲述着这个问题。”俄罗斯科学院生物技术研究中心的埃戈尔·普罗霍克乔（Egor Prokhortchouk），对此感到很惊讶：“大家都对技术细节很感兴趣，却没有一个人提及伦理问题。”
雷布里科夫本人，似乎也不认为研究有悖伦理。即使看到学术界与社会舆论都在质疑和谴责贺建奎，他还是没有打算放缓自己的计划。
今年6月，他接受了《科学》（Science）杂志的采访。在采访中他提到，贺建奎的实验是积极的；他希望能将技术转化为实际的应用，而贺建奎正推动了这一点。
“如果成功了，你就是正确的。”在被问及贺建奎所面对的批评时，他这样回答：“如果他（贺建奎）是个幸运的家伙，那对女婴的状况也一直不错，那么在某个时候，他将被重新视为一个好的研究者。”
雷布里科夫希望能将技术转化为应用 | Sergey Ponomarev / Science
至于反对的声音，他觉得很正常。绝大多数的人都很保守，可能只有5%是激进的。我们需要等待一些时间；或许几年之后，当有了非常好的临床案例，人们就能知道，这个强有力的技术是安全的，它可以带来好的结果。
雷布里科夫似乎更看重技术。他表示，如果找不到合适的HIV携带者参与实验，他会转向研究其他疾病——他需要一些模型，用以开展基因编辑胚胎的临床实践。
以耳聋病人为模型
雷布里科夫预料得没错，他的确没有找到合适的HIV感染者作为实验对象。
他在 7 月份宣布，自己所实验的疾病，将从艾滋病转为耳聋。他找到了5对愿意尝试基因编辑的耳聋夫妇。
这一回，雷布里科夫研究的目标基因叫做GJB2。
我们体内的23对染色体，一半来自父亲，一半来自母亲。如果从父亲和母亲那儿遗传来的GJB2 基因，都在35号位发生了碱基缺失，也就是所谓的“纯合子”，那么这个人将天生没有听力。
如果父母都是这种突变的纯合子，孩子将天生没有听力 | Pixabay
雷布里科夫找到的这5对夫妇，都是这个突变的纯合子。如果不进行基因编辑，他们的孩子也将遗传到这个突变基因，也就是天生的耳聋患者。
然而，GJB2基因还与其他功能相关；如果贸然对该基因进行编辑，会不会引发其他问题？另一方面，即使目标基因从CCR5换到GJB2，雷布里科夫仍然无法避免技术带来的弊端。
雷布里科夫表示，他会进行足够多的安全检查。例如，在早期的胚泡阶段进行全基因组测序，并与父母的测序结果进行比对，找出“所有”的突变。然而，这并不能打消，人们从贺建奎时就一直质疑的两个安全顾虑——脱靶效应和嵌合体。
脱靶效应：利用CRISPR进行基因编辑时，那些不想被修改的基因，也可能不小心被突变。目前，我们很难检测出所有的脱靶位点。我们无法知晓，那些没有被检测出来的突变是否有害，会不会带来其他的疾病；但同时，这些突变不仅存在于基因编辑婴儿的体内，还可以遗传给他们的下一代。
嵌合体：CRISPR很难在单个细胞的受精卵时期就开始进行工作；因此，最终的胚胎里，可能有的细胞并没有被编辑，或者编辑不成功。如果基因编辑婴儿是嵌合体，他们可能无法获得预设的好处，例如还是会感染 HIV、还是听不到，甚至可能还会有其他无法预测的缺陷。
虽然一直在强调技术，但雷布里科夫不得不承认，他目前也无法检测出脱靶的突变和没有被编辑的细胞：“对于技术，我们总是会有一些局限性。”
这样冒险，值得吗
但实验一旦进行，技术的这些局限性，就将成为基因编辑婴儿所要承受的未知的风险。而在天平另一端，这些风险换来的好处是——听力。
这是雷布里科夫计划遭受质疑的另一个重要原因：这样冒险，值得吗？
耳聋并不致命，一些听力障碍人士也能拥有相对正常的生活。而且，基因编辑并不是获得听力的唯一途径。美国爱荷华大学的耳鼻喉专家理查德·史密斯（Richard Smith）表示，人工耳蜗可以刺激听觉神经，植入这种设备能够恢复部分听力；而且，在孩童时进行手术，成功率更高。
植入人工耳蜗的婴儿 | Bjorn Knetsch / Wikimedia Commons
雷布里科夫自己也表示，对胚胎进行基因编辑，只有极少数的情况是利大于弊的。
为了达到“利大于弊”的结果，他必须找到一种非常严重的遗传病，并且只能靠基因编辑来避免遗传，例如他一开始所计划的——感染HIV病毒的女性，同时对抗逆转录病毒疗法无效。然而，这样的人群太少了，在俄罗斯大约只有30人；这其中有生育需求的，只有一部分。
雷布里科夫只好转向并不致命的耳聋。
《科学》杂志采访了一对考虑参与实验的耳聋夫妇。他们已经有了一个孩子。他们一开始并不知道，自己的耳聋会遗传给后代；当被告知孩子天生没有听力时，他们非常崩溃。他们希望，自己的第二个孩子能够听得见。
这对耳聋夫妇考虑通过基因编辑，让第二个孩子拥有听力 | Sergey Ponomarev / Science
雷布里科夫也这样回应质疑：听觉无关生死，可或许，父母强烈希望自己的孩子拥有听力呢？
但是，这些父母，清楚自己的孩子将要面临什么风险吗？生物伦理学家质问雷布里科夫：“你将会告诉这些病人什么呢？是所有的事实，还是只有一部分？”
科学界对贺建奎也有过同样的质疑：
在进行实验前，贺建奎必须向参与实验的夫妇介绍可能的风险，并与他们签署知情同意书。但根据贺所公开的知情同意文件，他似乎没有很好地履行这一义务。知情同意书里有许多缺乏解释的专业名词，也没有讨论脱靶效应、基因编辑失败等后果。
雷布里科夫向《科学》杂志表示，他之后将会公开他的知情同意书。
实验暂未开始
目前看来，雷布里科夫暂时不会成为第二个贺建奎——他的实验申请应该会被拒绝。
从6月份公开计划以来，雷布里科夫一直声称，他会先向俄罗斯有关部门申请，再进行实验；他一定不会在没有许可的情况下行动。
即使他的计划，看起来与俄罗斯2012年“不允许移植基因修饰过的胚胎”的法令相违背，他也并不担心：“法律是写来改变的。只要我能够证明技术的安全性，规则就可以更改。”
然而，主流意见并非如此。今年8月，世界卫生组织（WHO）呼吁所有国家，停止允许其境内的可遗传人类基因组编辑的研究；他们还建立了一个登记系统，用来收集和管理相关的研究和计划。
WHO 希望对可遗传人类基因组编辑的实验进行登记和管理 | Pixabay
10月，俄罗斯联邦卫生部发表声明，宣布“人类胚胎和生殖细胞基因组编辑技术的任何临床应用都为时过早”；他们同意WHO的观点，认为利用基因编辑的人类胚胎引发怀孕是不负责任、不可接受的。
根据雷布里科夫的说法，他目前还未进行胚胎移植实验。
他之前告诉媒体，有一对夫妇已经准备进入实验流程；但后来，这对夫妇改变了主意，他们暂时还不想要孩子，因而退出了实验。
10 月，雷布里科夫告诉《自然》杂志，他已经开始在卵子里进行基因编辑——不过，这些并不是他最终实验要用的卵子。他做这个实验，是想要了解脱靶效应可能的危害性。
雷布里科夫表示，他厌倦了媒体的疯狂报道。在最终获得准许可以移植基因编辑胚胎之前，他不会再接受采访 | Sergey Ponomarev / Science
贺建奎在婴儿出生之前，没有在任何学术期刊或会议上公开过他的实验；而雷布里科夫选择将自己的计划推向媒体——某些程度上，这似乎让情况没那么糟。
一方面，有关部门无法再保持含糊暧昧的态度，他们被迫使着尽快回答一个关键的问题：对人类进行可遗传的基因编辑，可以吗？另一方面，因为有了关注，雷布里科夫的疯狂实验也变得相对受控；而不是像去年冬天那样，在贺建奎的基因编辑婴儿出生之后，人们才在愤怒和失望里讨论对策。
但雷布里科夫也坦诚道，即使全世界都在反对，他也不认为我们能够真的限制一项实验。“我们无法用纸上的文字来阻断进度。即使我们说，不要搞核物理，因为那会制造炸弹；但仍然有许多科学家在进行研究……我们无法停止进程，这可能是这个星球上人类的毛病。”
贺建奎事件过去一年，我们的确没有停下基因编辑的进程。
基因治疗成为了更多病人的希望，通过对特定组织的体细胞进行基因编辑，可以修饰基因缺陷，同时不会扩大编辑的影响，也不会传递给后代；这些技术还能帮助我们创造出更好的作物CRISPR领域大牛刘如谦（David Liu）最近还开发了一种新的工具，可以更加精准地进行基因编辑。
刘如谦 | TED
然而，这些技术的发展和应用，都无法回答那个一直被提起的问题——Lulu和Nana这对刚满一岁的小朋友，现在还好吗？未来会怎么样？
或许以后还会有新的贺建奎、新的雷布里科夫，对人类胚胎进行基因编辑的诱惑或许从未减少。但在不断优化的技术与不断膨胀的诱惑之间，还有法规的约束、实验者的责任和对生命的敬畏。
参考文献
[1] Nature 570, 145-146 (2019). Russian biologist plans more CRISPR-edited babies. doi: 10.1038/d41586-019-01770-x
[2] https://www.sciencemag.org/news/2019/06/russian-geneticist-answers-challenges-his-plan-make-gene-edited-babies
[3] https://www.newscientist.com/article/2208777-exclusive-five-couples-lined-up-for-crispr-babies-to-avoid-deafness/
[4] Nature 574, 465-466 (2019). Russian ‘CRISPR-baby’ scientist has started editing genes in human eggs with goal of altering deaf gene. doi: 10.1038/d41586-019-03018-0
[5] Science 366 (6465), 564-565. Embattled Russian scientist sharpens plans to create gene-edited babies. doi: 10.1126/science.366.6465.564
[6] https://news.un.org/zh/story/2019/11/1045341
文章来自微信公众号：果壳（ID：Guokr42），作者：麦麦