感觉累了?不,你可能病了
2019-12-20 19:31

感觉累了?不,你可能病了

本文来自微信公众号:神经现实(neureality),作者: ARCURI,Photo by Adrian Swancar on Unsplash


慢性疲劳综合征让患者深感痛苦,被普罗大众长期忽视。专家通力合作,使其诱因和发病机制变得清晰。


凯蒂·哈特(Katie Hart)的大半生都是在疾病中度过的。她的症状包括衰竭性疲劳、持续性头痛、肌肉疼痛还有眩晕。但是,了解这些症状背后的原因却花了三十多年。从青春期开始她就被多次误诊,直到三十几岁时才在英国被确诊为粘液性脑脊髓炎。这种病现在又被称为脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(以下统称ME/CFS)


哈特的确诊经历是这种疾病的典型情况。因为ME/CFS包含一些常见疾病的症状,确诊需要排除各种可能的情况,是一个很费功夫的过程。在当时,由于没有血液测试和其他测试手段,医生经常会将这些疑难杂症归为心理问题。像哈特,她的症状就被误认为是抑郁或过劳导致的。


直到今天,ME/CFS都不好分辨。很多时候,这种疾病是由一些单一因素触发的,可能是流感,白细胞增多症,一些外伤,甚至是心理创伤。在接下来的几个月或几年中,就像会像哈特的情况一样,各种症状接踵而来。最常见的症状是持续性疲劳,除此之外还有颈部或腋窝淋巴结增大,短期记忆缺失、注意力不集中、睡眠质量低以及关节疼痛。ME/CFS患者通常都会遇到“直立不耐受”——保持静坐或者静立都会干扰血压,一种影响大脑供血的症状。这种病的患者常常受到体能严重下降的困扰。


患有这种疾病是一种难言之隐。尽管美国有将近两百五十万人受到ME/CFS的困扰,很多人,甚至包括医生在内,都不认为ME/CFS是一种真的生理性疾病。这很可能是由于其极高的确诊难度导致的。虽然现在医生已经有很多种诊断的标准,但是绝大部分还处在争论中。目前,研究人员认为ME/CFS作为临床综合征可能还存在多种亚型,而每一种亚型都需要结合实际情况,用不同的治疗方法应对。


希望的曙光?


但近几年ME/CFS的研究开始有了转机,人们开始意识到ME/CFS患者和健康人的一些生理差别:他们的免疫系统存在异常状况、细胞新陈代谢受损,同时还有一些其他会影响血压和心率的问题。同时,更强大的科技手段也帮助研究ME/CFS的科学家从分子生物学角度更加深入地了解这些问题的本质。与呼吸道、神经免疫等各学科的合作,也给这些科学家带来了新的见解。目前,科学家们的当务之急是找到可用于确诊ME/CFS的生物指标,然后梳理出一套可以有效地将临床综合征分类的机制,将它们归为为几种较为明确的紊乱疾病。


直到不久之前,人们对于究竟是什么引发了劳累后不适(PEM, ME/CFS的一种症状)的情况还了解甚少。ME/CFS的症状常常会在患者用力后加剧,即使是很少的力气——比如去倒杯水——都会导致患者力竭,好几天不能康复。新的研究结果表示,PEM可能是由心肺和神经系统的异常导致的。这项发现离不开波士顿布列根和妇女医院的心肺运动实验室主任大卫·西斯特姆(David Systrom)。他的研究是运用心肺功能测试(iCPET)来跟踪研究PEM。


正常情况下,血液会经过心脏流到肺中获取氧气,再流回到心脏中输往全身细胞。细胞中的线粒体消耗氧气为细胞提供能量。因为运动时氧气消耗量会增大,这些步骤都会进行得更迅速一些,呼吸会更加急促,心跳也会加快。


iCPET收集了患者们这些有关心肺功能的数据。当患者们在高强度运动的时候,这项测试会来检测患者的氧气消耗量、心功能、血压以及血氧饱和度。而研究人员则可以通过这些数据来观察患者与常人的区别。


西斯特姆和同事的这项研究本身处于初步阶段,但他们很快就发现,将这项测试用于检测ME/CFS极为有效。目前,医院确诊的ME/CFS患者都是由这种方式被检测出来的。几乎所有的患者都表现出几种特有的心血管功能紊乱现象。


因为某些原因,这些被确诊为ME/CFS的患者下半身的大静脉不能在运动时有效地收缩,从而导致血液不能有效回流到心脏。西斯特姆把这种情况称之为“加压失败”,通常出现在或坐或站的直立体位。西斯特姆认为该情况很可能和ME/CFS的典型症状“直立不耐受”有关联。也是在这些患者身上,西斯特姆发现他们的肌肉细胞并不能很有效地从血液中汲取氧分。这种情况结合“加压失败”,能很明确地将ME/CFS和其他因为缺乏活动引起的肌肉疾病区分开来。


对于凯蒂·哈特这种被检测出“加压失败”的患者来说,这项客观的指标给他们吃了一颗定心丸。西斯特姆表示:当研究人员通过准确的“硬数据”告诉这些患者他们真的患上某种疾病时,这些患者感觉如释重负。


小纤维神经是罪魁祸首?


以上发现使西斯特姆很快与麻省综合医院的神经学专家安妮(Anne Louise Oaklander)展开合作。安妮是小纤维神经病(SFN)方面的专家, 而这种症状经常出现在ME/CFS的患者身上。二人合作研究了这些“加压失败”的ME/CFS患者是否同时也患有小纤维神经损坏——而结果不出人意料,40%的“加压失败”患者同时患有小纤维神经病。


小纤维神经在全身的神经网络中随处可见,小纤维神经病变可能会使自主神经系统的某些功能失常。安妮和西斯特姆推断,那些出现在ME/CFS患者中的“加压失败”和“供氧不足”,很有可能是由于小纤维神经损坏,自主神经功能失常所导致的。“为了研究该问题,我们正在将生理学和神经解剖学结合起来。”西斯特姆表示。


但现在研究人员还不确定是什么导致了小纤维神经的损坏。一种推测是,因为感染或其他问题所引发的炎症开启了自身免疫系统对小纤维神经的侵袭。我们都知道自体免疫和炎症之间有很多的重叠。在有些自身免疫系统处于特殊状况的病人中,小纤维神经的损坏十分普遍。尤其是在干燥综合征中尤其常见,这种综合征包含的症状是自身免疫系统对泪腺还有唾液腺的攻击。现在,安妮和西斯特姆正在分析一些生物指标,试图从中获得自身免疫系统和小纤维神经损坏间的联系。


寻找治疗方案


尽管小纤维神经损坏背后的生理原因还没有查明,西斯特姆已经着手开始寻找治疗方案。他首先找到的是一种叫溴吡斯的明(pyridostigmine)的药物,这种药物可以用于治疗自身免疫疾病。它的作用机制主要是阻止神经递质乙酰胆碱的分解。由于乙酰胆碱可以改善涉及耐力肌纤维的神经功能,提高它的浓度可以有效解决那些病人肌肉细胞供氧不足的问题。溴吡斯的明同样能有效促进静脉的收缩,帮助更多的静脉血液流回心脏。与此同时,这个药物还具有很好的抗炎性、免疫系统调节作用,尽管西斯特姆并不知道这样的特质是如何产生的。他现在已经通过此药治疗约了300名ME/CFS患者,起到了很好的疗效。目前,这种药已经进入了第三期临床试验阶段。


医学图像也可以帮助科学家们更深刻地了解炎症在ME/CFS中的角色。神经学家迈克(Michael VanElzakker)通过功能磁共振成像分析了患者们静止时和运动时的大脑图像。他的研究重心主要在迷走神经上。迷走神经是自主神经系统中的重要部分,并以乙酰胆碱作为主要的神经递质。迈克希望他的研究能够揭开劳累后不适(ME/CFS的一种症状)与自主神经系统之间的关系。另一项基于正电子层析成像的研究正在探测大脑中的神经是否也有炎症,如果有,这些炎症又具体在哪里。


在另一项研究中,斯坦福医学院的感染病专家何塞·蒙托亚观察发现,ME/CFS患者的核磁共振图像显示他们大脑右侧弓状束(right arcuate fasciculus,连接额叶和颞叶的部分)异常增厚。尽管弓状束的功能目前并不清晰,但研究者们发现,弓状束最厚的患者的症状也是最严重的。图像同时也展示了炎症带来的另一个结果,那就是大脑白质含量异常低。白质的主要作用是在大脑广泛分布的灰质间传递信号。与大脑弓状束的情况相似,白质的异常程度和疾病的严重程度也是成正相关的。


阿拉巴马大学的临床研究者杰里德·杨格(Jarred Younger)通过核磁共振图像发现ME/CFS患者的大脑温度要高于常人,其中最受影响的区域正是用于感知不适、疲劳和沮丧的区域。但是,温度的差别只体现在三分之一的患者中,而他们可能属于神经炎症程度较高的那一类ME/CFS患者。杨格认为,这些患者大脑内的小胶质细胞和免疫细胞可能过度活化,这些细胞会释放一种叫做细胞因子的小蛋白质,而这种小蛋白质可以产生炎症反应并造成一些ME/CFS的症状。


尽管众多假设认为神经炎症是ME/CFS中重要的一环,但并没有人能够指出这种疾病的确切病因。蒙托亚表示,他认为免疫系统的异常是由于病毒感染引起的。他从很多患者身上都检测出了艾巴氏病毒或者人类孢疹病毒。在抗病毒方案治疗下,许多患者的病情都得到了改善甚至痊愈。


杨格认为,对ME/CFS患者应该分类讨论。他将患者分为好几类,有些是由于慢性病菌导致的,有些是由于大脑中免疫反应异常导致的。针对后者,他们大脑中的小胶质细胞很可能受到损伤。小胶质细胞非常敏感,所以很容易就被激活。在这些病人中,一些简单的日常活动都会引发细胞因子的释放。而杨格现在正在研究如何将小胶质细胞重新恢复到静止状态。


蒙托亚和其他科学家也在寻找ME/CFS患者免疫系统中的生物标记物,现在他们正重点研究细胞因子。在一项研究中,蒙托亚的团队在几百个患者和正常人身上测量了51种细胞因子。他的团队发现,17种细胞因子与ME/CFS的严重程度有显著关系,这17种中有13种已确认可引发炎症。细胞因子含量越高,症状越为严重。蒙托亚表示,看到症状和一种生物信号之间的显著关系,非常振奋人心。


由于这种疾病涉及到神经系统、肌肉系统、心血管系统和免疫系统等诸多系统,其复杂程度非常高,为了揭示其诱因和发病机制,研究者们已经花了相当长的时间。ME/CFS让患者深感痛苦,被普罗大众长期忽视。然而,随着这些领域的专家们通力合作,分享研究成果,明确更多细节,ME/CFS的诱因和发病机制正变得更加清晰。研究者下一步需要将这些研究成果结合起来,追本溯源,揭示其真相。


本文来自微信公众号:神经现实(neureality),作者: ARCURI

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