科学家终于撬动了癌症治疗的硬骨头
2020-01-06 08:41

科学家终于撬动了癌症治疗的硬骨头

本文来自微信公众号:学术经纬(Global_Academia),原文标题:《终于!科学家们撬动了这块癌症治疗的硬骨头》,题图来自:图虫


癌症是全世界范围内最主要的死亡原因之一,每年都夺走了无数人的生命。在癌症的治疗上,虽然人类取得了一系列突破,但依然存在很多难啃的硬骨头。1月3日在顶尖杂志《科学》上发表的一篇论文,则提供了一种全新的组合疗法。它可能为癌症治疗带来新的突破!



难啃的骨头


我们知道,癌症可以简单地分为两大类:一类是血液癌症,白血病、淋巴瘤都属于这一类癌症;另一类被叫做“实体瘤”,也就是存在实际的肿瘤。我们通常所说的肺癌、肝癌、胃癌,一般都是实体瘤。


在血液癌症的治疗上,前几年诞生了一种叫做“CAR-T”的革命性疗法。这种疗法是从患者的身体里分离出免疫“T”细胞,再通过基因编辑的方法,给它们安装上一种叫做“CAR”的导航仪。这种导航仪会让免疫细胞认准癌细胞,对它发起攻击。“CAR-T”疗法的CAR和T,也正是由此而来。


▲去年,艾米莉已经7年无癌(图片来源:Photo courtesy of the Emily Whitehead Foundation: emilywhiteheadfoundation.org)


在很多血液癌症的治疗上,CAR-T疗法已经取得了非常好的疗效。最早接受CAR-T疗法的一名小女孩叫艾米莉·怀特海德(Emily Whitehead)。原本因为白血病而命悬一线的她,在参与了CAR-T疗法临床试验的治疗后,已经7年无癌!在免疫细胞的帮助下,这名小女孩的白血病已然了无痕迹,相当于被“治愈”。


对于很多其他血液癌症患者来说,CAR-T疗法同样能够带来生命的奇迹。目前,美国FDA已经批准了2款CAR-T疗法上市,更多CAR-T疗法有望在今年问世造福患者。


然而对于实体肿瘤来说,CAR-T疗法的作用却一直很有限。许多科学家指出,这是因为实体肿瘤上缺少能让免疫细胞识别的“导航地址”。如果无法找到癌细胞,自然就无法对其进行攻击。而如果导航地址设得比较模糊,就会让免疫细胞错误攻击其他正常的组织和器官。在癌症的治疗上,这是一块难啃的硬骨头。


癌症特有的信号


今天《科学》杂志在线发表的一篇论文上,科学家们就找到了这样一种只属于癌细胞的“导航地址”。这个地址叫做CLDN6,本身是在细胞表面表达的一种蛋白,能让细胞紧紧地贴在一起。有意思的是,CLDN6在胚胎发育的过程中特别多,但在成年之后,它们的含量就会急剧下降。研究人员们分析了健康成年人的50多种不同的组织类型,发现里头都没有CLDN6。


有意思的是,在卵巢癌、肺癌以及子宫癌等实体肿瘤里,CLDN6的水平特别高。也就是说,在成年人里,如果能让免疫细胞导航到CLDN6的位置,就能大概率对这个地址背后的癌细胞进行攻击。


针对CLDN6的导航仪(图片来源:参考资料[1])


研究人员们正是这么做的。他们开发了一种全新的CAR-T疗法,其中的导航仪针对的就是CLDN6。在体外实验里,科学家们确认,这种疗法的确可以有效杀伤带有CLDN6的癌细胞。更关键的是,它不会“走错路”,“串门”到表达CLDN3、CLDN4、CLDN9的细胞上,所以它对癌细胞的攻击很有专一性。


而如果通过基因编辑的方法,把癌细胞上的CLDN6“门牌”给拆走,这种细胞疗法也就失去了攻击癌细胞的本领。这些结果也表明,它的确是按照研究人员们的设计,通过寻找CLDN6,对癌细胞发起攻击。


治疗的短短2周后,小鼠的肿瘤(红色)就完全消退(图片来源:参考资料[1])


在长有较大卵巢癌肿瘤的小鼠模型里,这种CAR-T疗法取得了很明显的效果。治疗的短短2周后,所有的小鼠肿瘤都出现了完全的消退。相比之下,对照组的小鼠肿瘤则会依旧疯狂生长。


提高抗癌效果


研究人员们并没有满足取得的成果。相反,他们意识到,在血液癌症的治疗里,免疫T细胞能接触到大量癌细胞表面表达的“门牌”,所以会大量扩增。而在实体肿瘤的治疗上,免疫T细胞没有太多接触到“门牌”的机会,这会限制它们的数量,从而限制它们的疗效。


为此,研究人员们特地开发了一种“抗癌疫苗”。在这项研究里,科学家们把能够制造“门牌”的信息(表达CLDN6的RNA)装在了一种叫做“脂质体”的小球里,将其引入到了小鼠的淋巴系统里。果不其然,在这种疫苗的帮助下,免疫T细胞出现了大量扩增。这也可以理解为抗癌的免疫细胞大军出现了快速增长。


同时接受CAR-T疗法和RNA疫苗的小鼠(深红色),无论是肿瘤大小,还是生存期,都有明显改善(图片来源:参考资料[1])


随着免疫细胞数量的增加,这种疗法的抗癌效果也有所改善。如果仅仅接受CAR-T疗法的治疗,那么在患有难治肺癌的小鼠里,只能起到延缓肿瘤生长的效果。在治疗的不到20天后,一半的小鼠都因癌症死亡。相反,如果同时注射了CAR-T疗法和RNA疫苗,在治疗的25天后,所有小鼠依旧存活,且肿瘤体积出现下降。


综合来看,这篇发表在《科学》上的论文,有力回应了“CAR-T疗法难以治疗实体瘤”的难题。研究人员们在论文最后指出,这项研究给我们提供了一个坚实的基础,让我们更好地啃下其他癌症治疗道路上的硬骨头,早日为全球病患带来福音!


参考资料:

[1] K. Reinhard et al., (2019), An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors, Science, DOI: 10.1126/science.aay5967


本文来自微信公众号:学术经纬(Global_Academia)

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