双免疫组合疗法首次获批,肺癌“去化疗”不远了?
2020-06-17 16:23

双免疫组合疗法首次获批,肺癌“去化疗”不远了?

本文来自微信公众号:菠萝因子(ID:checkpoint_1),作者:菠萝,原标题《双免疫组合疗法首次获批,肺癌去化疗时代到来!》,题图来自:视觉中国


虽然疫情还在全球肆虐,但抗癌领域好消息不断,又有多个新药获批上市。上个月,美国FDA一口气批准了纳武利尤单抗(俗称O药)联合伊匹木单抗(俗称Y药)的两种双免疫疗法,用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。


这是肺癌治疗领域首次批准“免疫+免疫”的组合疗法,开启了一个新的时代。


首先获批的是“O药+Y药“的二联组合,用于没有EGFR或者ALK基因驱动突变,而且PD-L1阳性(表达量≥1%)的患者。


仅仅过了几天,“O药+Y药+两个周期化疗”的三联组合也获批了,而且这一次只要求没有EGFR或ALK驱动基因突变,对PD-L1表达水平没有限制。这大大增加了“免疫+免疫”组合疗法的适用范围。


说起免疫药物,O药大家都很熟悉,那Y药又是什么呢?免疫的二联组合和三联组合方案有啥区别?


咱们一起来看看。


CTLA-4抑制剂:伊匹木单抗


Y药(伊匹木单抗)属于CTLA-4抑制剂。由于它在中国大陆还没上市,因此大家了解比较少。事实上,它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物,早在2011年,它就在美国获批上市用于晚期黑色素瘤的治疗。


和PD-1类似,CTLA-4也是一个关键的免疫系统调节因子,通过抑制CTLA-4的活性,Y药能刺激免疫细胞的活化,产生更多免疫细胞来对抗癌症。Y药的抗癌能力是毋庸置疑的。最初尝试Y药的晚期患者中,部分患者实现了长期生存,有些甚至活了10年以上。


Sharon就是个鲜活的例子。2004年,22岁的她就因为晚期黑色素瘤被判“死刑”。但她很幸运,成为最早尝试Y药临床试验的人。16年后, 她不仅活得好好的,而且有了一双漂亮的儿女。


免疫治疗带来的超级幸存者:Sharon Belvin


使用Y药一直有个挑战,就是它活化免疫系统的效果比较强,部分患者无法耐受。为了平衡有效性和安全性,现在通常用 “O药+低剂量Y药(1 mg/kg)”的联合方案。降低Y药剂量,对免疫组合疗法的效果没有显著影响,但副作用降低了很多,患者依从性好了,实际获益也显著增加。


在这次获批之前,O药+Y药的组合已经被批准用于多个肿瘤类型,包括部分黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌等。


CheckMate-227研究和双免疫二联疗法


大家肯定会问,“免疫+免疫”组合疗法在肺癌中的效果到底如何?二联(无化疗)和三联(两周期化疗)两种方案的区别是啥呢?


我们先看看“O药+Y药”的纯免疫组合。


二联方案这次在非小细胞肺癌中获批,是基于代号为CheckMate-227的大型对照III期临床试验。这个研究证明了,相比化疗,“免疫+免疫”的组合疗法能显著延长患者生存期。



CheckMate-227的2年随访数据去年已经在全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。在最近召开的2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2020)上,我们看到了3年随访数据。


对于PD-L1阳性的患者:


治疗一年后,免疫组生存率为63%,而化疗组是56%。


治疗两年后,免疫组生存率为40%,而化疗组是33%。


治疗三年后,免疫组生存率为33%,而化疗组是22%。



对于没有EGFR或ALK基因突变,不适用靶向药物的晚期非小细胞肺癌患者而言,有1/3都能活过3年,是非常让人欣喜的事情。尤其是对于PD-L1阳性患者,如果用双免疫疗法后6个月之内达到完全和部分缓解,更是高达70%的人,3年以后都还活着。


对于晚期肺癌患者,这是非常了不起的结果。从曲线来看,已经开始有拖尾效应的迹象,相信随着随访时间的延长,很多人还能存活地更久。虽然这次获批的是PD-L1阳性患者,但其实在CheckMate-227研究中,也纳入了PD-L1阴性的患者。


从最新公布的3年随访数据来看,PD-L1阴性患者使用双免疫组合疗法后,生存比例也显著高于化疗。


治疗一年后,免疫组生存率为60%,而化疗组是51%。


治疗两年后,免疫组生存率为40%,而化疗组是23%。


治疗三年后,免疫组生存率为34%,而化疗组是15%。


CheckMate -9LA研究和三联疗法


“O药+Y药”的二联方案刚获批不久,FDA很快又批准了“O药+Y药+两个周期化疗”的三联方案。而且这一次,PD-L1阳性和阴性患者都被包括在内。


为什么想到在双免疫组合上再加短期的化疗呢?


因为免疫治疗虽然效果持续性较好,但起效往往较慢,有些患者在最开始一段时间肿瘤可能会继续进展,影响生活质量,甚至生存时间。而化疗虽然持续疗效不佳,且累积的毒副反应较大,但直接杀伤癌细胞,起效快。


大家如果仔细看前面CheckMate-227的生存曲线,就会发现早期有交叉。这表明有些患者用化疗,短期获益可能更大。刚刚提到,在CheckMate-227的试验中,如果6个月内能够获益,70%患者存活时间有望超过三年。


如果能让更多患者早期肿瘤缩小,或许能带来更多长期生存者。如此一来,科学家自然而然就想,如果把双免疫和化疗加在一起,会怎么样呢?


由于化疗本身毒副作用大,长期使用会带来各种问题。但如果只在早期短时间应用化疗,在最大限度降低其毒副作用的前提下,先杀死部分癌细胞,防止肿瘤进展,再同时辅以双免疫治疗药物,激活患者自身的免疫系统,是否能兼顾短期和长期的疗效呢?


这就是“O药+Y药+两周期化疗”三联方案背后的核心逻辑。


而代号为CheckMate -9LA的研究证明了这个想法确实可行。



同化疗相比,三联方案显著提高了患者的中位生存期(15.6个月 vs 10.9个月)。而且无论PD-L1是阴性还是阳性,无论是鳞癌还是非鳞癌,都可以从中获益。


更为重要的是,从上图能看出,加入两个周期的化疗后,让两组患者的生存曲线从最开始就分开了,没有出现以前试验看到的交叉。


这正是大家期待的结果,说明在免疫联合治疗中加入短期化疗,确实能帮助降低最开始疾病进展的风险。


可持续的疗效


和化疗相比,免疫疗法的优势并不是起效比例高,而是疗效的可持续性。也就是说,如果起效,免疫治疗可能长期控制肿瘤。这是它迅速成为抗癌领域最热门研究的核心原因。


最早上市的CTLA-4抑制剂创造了很多超过10年的“超级幸存者”,而晚一点进入临床的PD-1抑制剂也开始展现长达数年的持续疗效。


双免疫组合方案,同样显示出了持久的疗效。在CheckMate-227研究中,PD-L1阳性的患者,化疗组的“中位持续响应时间”只有6.2个月。


也就是说,使用化疗有效的患者,平均能控制半年左右就可能会出现进展。而“免疫+免疫”组合疗法中位持续响应时间达到23.2个月,接近两年。


PD-L1阴性的患者的免疫治疗中位持续响应时间同样显著长于化疗(18个月vs 4.8个月)


为什么免疫疗法的疗效更加持续呢?


最主要的原因之一,是因为它们能带来针对肿瘤的“记忆T细胞”。


无论PD-1抑制剂,还是CTLA-4抑制剂,免疫药物在刺激免疫细胞攻击癌细胞的同时,还能帮助针对肿瘤的记忆T细胞形成。


记忆T细胞是一类特殊的免疫细胞,它们是体内的“最强大脑”,负责记住身体内遇到过的坏蛋长啥样。肿瘤免疫疗法帮助身体产生针对癌细胞的记忆T细胞。即使停药后,记忆T细胞依然会长期存在,就像体内储备了巡逻兵,无时无刻地扫荡身体的每个角落。如果发现残留的癌细胞,就能把它干掉,从而避免复发。这和小时候打疫苗的逻辑是类似的。


依靠免疫系统的记忆力,对晚期癌症实现长期控制,这就是免疫治疗最终目标。


肺癌的去化疗方案


双免疫组合疗法的上市,对于不耐受化疗或者不愿接受化疗的患者尤其是个好消息。


目前,对于没有EGFR或ALK等突变的晚期非小细胞肺癌患者,多数人的治疗方案都包括长期的化疗。无论是单独化疗,还是免疫+化疗,都是如此。


我们知道,长期化疗副作用会积累,带来的骨髓抑制等情况让有些患者无法耐受,也影响了生活质量和长期生存机会。


所以,避免长期化疗,甚至实现无化疗,是临床的努力目标之一。O+Y免疫组合疗法上市,朝着这个方向迈出了坚实的一步。


免疫疗法也有副作用。研究中,免疫组合的副作用整体发生率和化疗组类似,而类型完全不一样。免疫组的不良反应是由于免疫系统被激活导致,主要发生在皮肤,内分泌腺体等部位,骨髓抑制极少。


三联疗法虽然加入了化疗,但只有两个疗程,很短,主要还是靠免疫疗法维持。从数据来看,它实现了很好的平衡。在利用化疗来释放肿瘤抗原,增强免疫治疗效果的基础上,避免了长期化疗的累积副作用。研究中,短期化疗并没有显著增加副作用,患者的耐受性良好。


总之,二联疗法也好,三联疗法也好,双免疫组合给晚期肺癌患者带来了避免持续化疗,显著增加长期生存机会的一线治疗新选择!


最近几年,从靶向药物到免疫药物,非小细胞肺癌的突破真的是目不暇接。每一年治疗指南都会有多项重要更新,越来越多患者突破了“5年生存”这个以前看似不可逾越的坎。


从政府对新药加速审批,到上市后的援助项目,希望通过大家的共同努力,能让更多中国肺癌患者能从越来越多的创新疗法,包括双免疫联合治疗中获益。当然,也希望其它肿瘤的研究中出现更多突破,让肿瘤逐渐都成为一种慢性病。


致敬生命!


*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。


参考文献:

1. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.

2. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versus platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): 3-year update from CheckMate 227 Part 1 [abstract]. In: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 29 – June 2, 2020; Virtual.


本文来自微信公众号:菠萝因子(ID:checkpoint_1),作者:菠萝

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