2020-06-18 10:24

Vol.125 生物类似药如何抗击乳腺癌?

#想法

今天,乳腺癌是中国乃至全球女性中发病率最高的癌症,但患者的长期生存已经大幅改善。


以 HER2 阳性乳腺癌为例,随着曲妥珠单克隆抗体这类药物的问世,患者的生存期得以不断延长。



不过,原研的曲妥珠单抗属于生物药,研发耗资巨大,且受专利保护,市场上没有竞争品种。


但幸运的是,目前全球使用最广泛的这些生物药,专利保护都在陆续过期,为这些生物药的类似药研发上市提供了机遇,其中就包括曲妥珠单抗。


那生物类似药到底是什么呢?


根据欧盟、美国、中国药品监管机构的规定,生物类似药指的是和已获准注册的参照药在质量、安全性、有效性方面具有相似性的治疗用生物制品。


2019 年初,首个国产利妥昔单抗生物类似药获批上市,主要用于治疗淋巴瘤。而对于 HER2 阳性乳腺癌,我们在国家药品监督管理局药品审评中心网站发现,中国药企自主研发的曲妥珠单抗生物类似药也已进入审评阶段。


然而,生物类似药的研发生产其实并不容易。

 

这是今天常见的镇痛消炎药阿司匹林的分子结构,只有 21 个原子,仿制厂家很容易合成出完全一致的化学结构,即化学仿制药。

 

而曲妥珠单抗属于蛋白质,它的骨架由 20 种不同的氨基酸按一定顺序连接而成,称为氨基酸序列,有两万多个原子。这种量级的分子结构必须通过基因工程由活细胞生产,只能做到所有结构高度相似,所以才叫做生物类似药。

 


如果把阿司匹林放到自行车那么大,曲妥珠单抗就相当于一架飞机。如此复杂的物质是怎么生产出来的呢?

 

首先是合成基因。生物的细胞能通过基因合成氨基酸,在 DNA 一个单链上,四种碱基每 3 个一组,按不同排序可以分别合成对应的氨基酸,称为遗传密码。而根据曲妥珠单抗的氨基酸序列,按照遗传密码,就能反过来推导出对应的 DNA 。

 



然后是细胞表达。把合成好的 DNA 插入活细胞的 DNA 中,在细胞核中,DNA 将转录出一条单链的 RNA ,RNA 会保留 DNA 碱基的排序,只不过胸腺嘧啶 T 变成了尿嘧啶 U 而已。RNA 再与细胞质中的核糖体结合,按照遗传密码合成出相应的氨基酸,组装成目标蛋白质。

 

接着进入高尔基体接受「糖基化」修饰,在这里添加的糖基分子会影响药物的疗效、代谢能力等。修饰好的蛋白分子排出到细胞外,还需再经提纯,才能得到曲妥珠单抗。

 

不过,蛋白质的修饰非常复杂,很难保持一致,且受细胞本身状况及培养条件的影响,有些差异可能会使蛋白活性降低乃至失去应有的疗效。

 

因此在正式生产前,需要选出能稳定表达目标蛋白的细胞,建立细胞库,再经扩增、生产、纯化、灌装,以及一系列的检测才能造出生物类似药。



之后还有严格的审批。


生物类似药必须走完相当于研发一款新药的完整流程,重点在于证实与参照药的相似性。


首先通过分析科学,对比生物类似药与参照药的分子结构、分子功能、纯度、稳定性等关键指标。

 

然后在动物身上完成体内/外活性、毒理等实验对比后,才能在人体中开始药物代谢动力学、安全性、免疫原性的对比研究,最后开展对比疗效和安全性的 III 期临床试验。


比如以正在审评阶段的国产曲妥珠单抗生物类似药 HLX02 为例,它的 III 期临床试验就在 4 个国家的 89 个中心共招募了 649 例 HER2 阳性晚期乳腺癌患者,随机分配到原研药组和类似药组。


在 24 周的治疗后,通过两组的疗效和安全性数据,验证两者的等效性成立。


虽然生物类似药相比化学仿制药,研发周期更长,资金投入也更大,但上市后的定价仍然 会低于原研产品。从欧洲市场来看,截至 2018 年 12 月,欧洲 10 国中有 6 个国家曲妥珠单抗生物类似药的渗透率超过 50% 。


要知道,生物类似药的快速发展,可以缓解患者自付和医保资金的压力,并为患者全程治疗的药物供给增加保障。未来,不论是 HER2 阳性乳腺癌,还是其他癌症患者,或许都能尽量避免陷入买不起药、买不到药的窘境了。


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