本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：汪晓青，原文标题：《22年追踪研究，山东酸煎饼是元凶，这个城市为何成中国胃癌高发地区？》，题图来自：视觉中国
核心提要：
由北京大学肿瘤医院团队做的一项22年的跟踪实验表明，每天食用酸煎饼，胃癌风险大增30％。该研究还首次坐实了一个重要发现，服用大蒜补充剂可以有效降低34%的胃癌死亡风险。
该研究主要在山东中部的一个县临朐进行。该县因胃癌发病率高，在医学界“相当有名”，30多年来积累了大量的科研成果。根据调查，临朐当地人，以前因为经济条件限制，主要吃的是酸煎饼。
酸煎饼即玉米面经过发酵后制成的糊子摊出的煎饼，酸煎饼面在发酵过程中产生了亚硝胺和亚硝酰胺。当胃部有慢性病变时，通过食物摄入的亚硝酸盐可在胃内形成致癌物。每天食用酸煎饼会增加30％的风险，患有慢性胃炎或胃溃疡的人患胃癌的风险也增加了2到3倍。
中国医学界根据这一研究成果，就临朐当地居民的饮食结构致癌问题提出建议，强调预防的核心是三点：一要减少或者不再食用此前被当做主粮的酸煎饼；二是多摄入维生素，特别是维生素C和胡萝卜素；三是多吃葱蒜。
对临朐胃癌相关情况的长期研究证明了两件事，一去除不良饮食习惯是防控胃癌的有效方法，二是胃癌早发现、早诊断、早治疗是防治的另一个关键。
一、警告：山东煎饼可致癌，你还敢吃吗
你吃过山东煎饼吗？如果吃过，那么最好从现在开始，减少或者不吃。医学工作者研究发现，山东酸煎饼是导致国内这一地区成为全球胃癌死亡率高发的元凶。
这个全球胃癌死亡率最高的地区是山东临朐，造成它的原因竟然是因为当地人的日常食物酸煎饼。这个至少有数百年历史的地方食物，现在已被肿瘤学家呼吁当地人少吃或者不吃。而这也是首个全球因食物造成一种地方癌症高发的案例。
这项由北京大学肿瘤医院团队做的一项22年的跟踪实验表明，每天食用酸煎饼，胃癌风险大增30％。中国医学界已就临朐当地居民的饮食结构致癌问题提出建议，强调预防的核心有三点：一是不再食用此前被当做主粮的酸煎饼，二是多摄入维生素，特别是维生素C和胡萝卜素，三是多吃葱蒜。
一个地方食物为何成为当地胃癌高发的根源，科学家发现这个秘密，竟然用了22年，动用了数百名中外科学家。这一重要研究结果，日前被发表在包括《JAMA杂志》等顶级刊物上，这些论文集中报道了为何山东酸煎饼做为主要饮食导致胃癌的原理，以及首次坐实了一个重要发现，服用大蒜补充剂可以有效降低34%的胃癌死亡风险。
二、临朐为何会成为全球胃癌死亡率高发区
中外医学工作者跨度22年的大规模“山东干预研究”揭开谜底。
临朐，山东中部的一个县，属于潍坊市。
这个地方恐怕很多人没有听说过，两个字未必都能念得准确，不过有两样与之相关的东西提起来，相当多的人大概会有原来是那儿的感慨。
其一，标王，当年央视著名的倒闭标王秦池酒业，原本就是临朐酒厂；其二，胃癌，它和辽宁庄河、福建长乐并称中国三大胃癌高发地区，从上个世纪80年代开始，国家就拨专项资金在当地做长期性的胃癌筛查和防治工作，30多年来积累了大量的科研成果。在全球医学界，临朐是相当有名的，在网上搜《英国医学期刊》档案，关键词Linqu County，可以显示出大量相关论文，而在中文媒体数据库中，关于临朐胃癌研究的相关报道最早可见于1986年的《健康报》。
事实上，北京大学肿瘤医院自1983年起便在临朐县建立了胃癌高发现场，当时，当地男性胃癌发病率为10万分之70，而一般人群胃癌发病率为10万分之20以下。经过多年系统研究，到2012年时，通过胃镜筛查等方法使研究人群中胃癌的早诊率达到60%，明显高于一般医院10%的平均水平，胃癌患者5年生存率达到79.4%，挽救了大量胃癌患者生命。
2013年，游伟程教授与德国著名消化道专家一行在山东临朐进行调研。
后来，临朐又被授予“卫生部肿瘤高发示范基地”，当地还开展了中央转移支付“胃癌早诊早治项目”。2014年全县胃癌发病率为十万分之41.7至65，死亡率为十万分之38.22至49.55，男女比例为2.46:1。
对临朐胃癌多年跟踪研究的主要成果之一，便是对当地食物导致胃癌的状况和病因做了充分解释，其研究参与者规模之大，跟踪时间之长，在全球医学界都是罕见的。比如2019年9月，中美学者发表在《英国医学期刊》上的一项随机安慰剂对照研究论文显示，根除幽门螺杆菌（HP）、补充维生素及摄入大蒜对胃癌发病率和死亡率有直接影响，死亡风险降低幅度分别达38%、52%和34%。
这项研究跨度长达22年，从1995年开始，正式名称是“山东干预研究”（Shandong Intervention Trial），它评估了上述3种干预措施对预防胃癌前病变进展的效果，其用药组治疗方法为根除HP治疗2周、补充维生素及大蒜提取物7年。
当地共有3365名居民参加研究。研究者以2×2×2的析因设计，将2258名HP抗体血清阳性的参与者随机分配至HP治疗、补充维生素、补充大蒜补充剂或各自的安慰剂组中；以2×2的析因设计，将1107名HP血清阴性参与者随机分配至补充维生素、补充大蒜补充剂或其各自相对照的安慰剂组中。
根除HP的方案为阿莫西林和奥美拉唑治疗2周；补充维生素方案中包括维生素C、维生素E和硒种；大蒜补充剂组涵盖榨汁提取物和水蒸气蒸馏大蒜油两类，其定期服用时间跨度都是7年，即1995年2003年。
主要对照结果为胃癌累积发病率，研究人员通过胃镜检查确定发病情况，再临床随访至2017年，通过死亡证明和医院记录来确认胃癌死亡数量，次要结果为与其他因素相关的特异性死亡，包括癌症或心血管疾病。
最终，在22年跟踪后，这一研究中共出现151例胃癌病例和94例胃癌死亡病例。
研究人员的结论是，其一，根除HP治疗对胃癌发病率和死亡率的影响较早，维生素补充剂对胃癌死亡率的影响也比较早；其二，补充维生素对胃癌发病率的影响和大蒜对胃癌发病率和死亡率影响出现得较晚；其三，干预和其他癌症或心血管之间，无显著相关性。由此可见，根除HP治疗、补充7年维生素或补充大蒜提取物，22年期间可以显著降低胃癌死亡风险，HP治疗和维生素补充还可降低胃癌发病率。
在论文结尾，作者指出，这项研究在疾病预防和公共卫生领域有重要指导意义。首先，医疗机构需要广泛筛查HP，如果HP阳性，2周的HP根除可提供长达22年的保护作用；其次，维生素和大蒜对于胃癌防治的作用也应该引起重视；最后，作者也表明，在制定相关的公共卫生政策和营养方案之前，有必要进一步展开大规模干预试验，以确定幽门螺杆菌治疗的全部有利和不良影响。
三、酸煎饼为何成临朐胃癌高发元凶
山东另一特产大蒜被证实可降低胃癌高发。
北大肿瘤医院的游伟程教授是“山东干预研究”这篇论文的主要作者，他是对临朐县胃癌长期研究的核心人物之一，名字出现在大量相关论文和论文索引中。在1995年开始的这项研究展开7年后，其研究成果便得到了国际学术界广泛认可。
2011年6月10日，美国国立卫生院癌症研究所（NIH/NCI）决定授予游伟程特别荣誉奖，以表彰他在胃癌病因及预防研究中取得的重要研究成果。该所肿瘤流行病学与遗传部主任、美国科学院院士小约瑟夫·福莱曼尼博士（Dr.Joseph F. Fraumeni, Jr.）在贺信中写道：“这一奖励是为了表彰你在胃癌病因及预防研究中取得的具有里程碑意义的研究成果，这个荣誉是你当之无愧的。”
在此之前，中国医学界已经根据游教授主导的这一课题及其它研究项目，就临朐当地居民的饮食结构致癌问题提出建议，强调预防的核心是三点：
减少或者不再食用此前被当做主粮的酸煎饼。
多摄入维生素，特别是维生素C和胡萝卜素。
多吃葱蒜。
先说酸煎饼。煎饼起源在山东，后来传到天津改良了一下，清代美食家袁枚在《随园食单》中说：“山东孔藩台（布政使）家制薄饼，薄如蝉翼，大若茶盘，柔嫩绝伦。”“吃孔方伯薄饼，而天下之薄饼可废。”袁枚所说的薄饼，就是山东煎饼。但在山东，真正以煎饼为主食的地域只有临沂、枣庄、泰安、莱芜、日照及潍坊南部、济宁东部的一些县份，总人口不到山东的三分之一。
食品常常是自然环境的产物。山东吃煎饼的地方，多为山区与丘陵地带，小麦﹑谷子﹑玉米﹑高粱﹑瓜干，均可作煎饼的原料。从口味上分，有新磨的糊子制成的甜煎饼，发酵糊子制成的酸煎饼，稍经发酵的糊子制成的甜中带酸的半口煎饼，还有用烙好的煎饼加葱油或豆腐、白菜为馅制成的油煎饼，用小米、白糖磨成面糊烤制成的糖酥煎饼等等。
临朐当地人，以前因为经济条件限制，主要吃的是玉米面经过发酵后的酸煎饼。导致胃癌易发的因素之一就是酸煎饼面在发酵过程中产生了致癌物质，其中主要是亚硝胺和亚硝酰胺，当胃部有慢性病变时，通过食物摄入的亚硝酸盐可在胃内形成致癌物。
其实，不仅是酸煎饼，福建长乐作为另一个中国胃癌高发区，主要的问题之一就是，当地人喜欢吃鱼露，而鱼露中也含有多种致癌亚硝胺。辽宁庄河的情况几乎一模一样，一项关于饮食习惯及胃癌发病的流行病学调查发现，当地居民习惯吃自腌的咸猪肉，每到冬季，家家户户要腌制一大缸咸猪肉，炖菜、炒菜都要放一点儿，一吃就是一年，这恰恰是导致胃癌高发的主要原因。
山东酸煎饼所用的玉米面在发酵过程中产生了致癌物质，其中主要是亚硝胺和亚硝酰胺。研究发现，每天食用酸煎饼会增加30％的风险。患有慢性胃炎或胃溃疡的人患胃癌的风险也增加了2到3倍。
四、22年流行病学研究重大发现：大蒜与维C可预防胃癌
食物相生相克，似在临朐得到了进一步的印证：酸煎饼致胃癌，医学工作者则找到了预防胃癌的当地特产，大蒜。并在科学上给予了证明。
北京市肿瘤防治研究所邓大君等人在上世纪90年代末期通过对临朐胃癌病例的研究，较早地为这两种食物与胃癌之间的关系提出的流行病学依据。
邓大君等人在1989年发表的论文中说，临朐县居民空腹胃液中存在天然性亚硝酰胺，阳性率达41%，明显高于200公里外的胃癌低发区苍山县，后者只有30%的阳性率。与此同时，单纯慢性萎缩性胃炎（CAG）患者和CAG伴异型增生等癌前病变患者胃液中天然性亚硝酰胺阳性率，高于浅表性胃炎患者以及正常个体。
除了亚硝酸盐，针对临朐的研究还发现，由于酸煎饼需要放置发酵，造成真菌污染严重，其中杂色曲霉检出率最高。这类曲霉80%以上可产生有致癌作用的杂色曲霉毒素，这种毒素在胃癌高发区食品和慢性胃炎患者胃内都可检出，在低发区慢性胃炎患者胃内却没有。
总体来看，在临朐，经常食用酸煎饼，胃癌发生的危险性是不食或偶尔食用者的1.3倍。
再说维生素。游教授经过多年研究的结论是，维生素Ａ对胃癌的抑制作用较不明确，而维生素C和胡萝卜素则呈现明显保护作用，尤其是前者，作用最明显，体内维生素C浓度高的人，罹胃癌相对危险可降八成，若维生素C和胡萝卜素浓度都高，更可将胃癌患病风险降低84%，显示蔬果对胃癌的保护力相当强。
最后，葱蒜类蔬菜对胃癌也有保护效果。游教授指出，临朐县和苍山县，胃癌死亡率相差十倍，两地的文化和经济条件相似，唯一不同处，苍山是大蒜产地，居民每年平均大蒜消费量为6000克，临朐居民则少于1500克。
研究发现，大蒜含硫基化合物，具抑菌、杀菌作用，可能抑制幽门螺杆菌活性，减少胃黏膜细胞发炎反应，因而达到降低胃癌效果。而另一项在临朐展开的研究显示，幽门螺杆菌感染率在大蒜年食用量小于5公斤的人群中为61%，5至15公斤的人群中为52%，大于15公斤的人群中为54%，也表明大蒜能抑制幽门螺杆菌生长。
早在1994年，世界卫生组织就将幽门螺旋杆菌列为I类致癌物。日本研究人员此前对1000多名中年男性进行过一项为期14年的跟踪调查。调查期间，共有68人被确诊为胃癌。研究人员在排除其他影响胃癌发病的因素后发现，感染幽门螺杆菌者患胃癌的风险是未受感染者的2.7倍；吸烟者的患病风险是不吸烟者的1.8倍；两者兼具人群罹患胃癌的风险是既无感染又无吸烟嗜好者的11.4倍。
研究人员指出，幽门螺杆菌会引发胃炎和消化性溃疡，这种经口传播的细菌把胃癌变成了一种传染性疾病。这也从另一个方向证实，采取根治幽门螺杆菌为什么会对胃癌发病率和死亡率有直接帮助。
此外，“十五”国家科技攻关课题“胃癌高发现场、高危人群优化筛检方案研究”还发现，临朐当地人均食盐消耗是其他地区的4至5倍。过量食用盐对胃是非常不利的，因为盐里面的氯化钠会损伤胃黏膜。在各项研究的推动下，目前酸煎饼基本已从临朐当地人餐桌上消失。
北京大学肿瘤医院专家团队在临朐义诊
五、临朐胃癌跟踪研究，改变了中国整体胃癌筛查的标准和手段
对临朐胃癌情况的长期跟踪，还帮助改进了中国整体胃癌筛查的标准和手段，成为流行性学研究中的另一个重要成果。这是因为胃癌的预后与临床分期密切相关，临床一期胃癌的5年生存率为91%，四期低于10% 。当前，解决胃癌死亡的最有效方法就是早诊早治，而筛查方法和技术质量是早期发现的关键。
中国学者在如何判断胃癌高危人群、建立可行的筛查流程上经历了3个阶段。
第1阶段是2014年之前，基本采用胃镜普筛或单一血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）评估方法，通过6项指标判定高危人群，包括年龄40岁以上、胃癌高发地区人群、幽门螺杆菌感染者、既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃癌前疾病、胃癌患者一级亲属、存在胃癌其他高危因素，如高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等。
但该方法覆盖的高危人群较为有限，部分定义不容易把握，因此总体筛查阳性率和内镜应答率不高，筛查阳性率为0.3%至0.8%，早期诊断率为50%至60%。
第2阶段是2014年~2017年，中华医学会消化内镜学分会和中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会联合制定了《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年，长沙）》，首次提出了将血清PG、胃泌素17和Hp抗体三者联合用以区分胃癌高危人群。这一分级法为定性法，但在实施中存在标准不统一、阳性率不高等问题。
第3阶段是2017年之后，以国家消化系统疾病临床医学研究中心牵头制定的《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（草案）（2017年，上海）》为基础，首次提出了胃癌发生风险“精准分层”的理念，将既往的定性分级法升级为风险量表评估法。
中国消化道早癌防治中心联盟通过一项近1.5万例的临床研究，明确了Hp感染和胃黏膜萎缩状态对判断胃癌发生风险的价值，建立了血清学胃癌筛查量表，该量表诊断胃癌的灵敏度达70.8%，阴性预测值高达98.8%，准确度达75.7%，被评为2018年度~2019年度“消化道领域十佳临床研究”。
基于该量表在我国部分地区开展的胃癌筛查效果显示，在已有的数万余例筛查对象中，中危+高危人群比例约为35%，胃癌检出率接近2.0%，胃癌早期诊断率高达76.9%。
《世界肿瘤研究》2018年8发表了一篇学术论文，题目为《临朐县上消化道癌早诊早治项目工作十年进展》，里面介绍了当地胃癌防治工作最近一个10年的进展。这一项目正式名称为“中央补助地方公共卫生专项资金国家卫生和计划生育委员会重大公共卫生服务项目—胃癌早诊早治项目”，始于2008年。10年中总计筛查22725人，筛查人群覆盖全县6个乡镇的7.2万农村人口，发现胃癌、食管癌323例，其中早期癌症患者271例，占总患者比例83.9%。
总之，对临朐胃癌相关情况的长期研究证明了两件事，一来去除不良饮食习惯是防控胃癌的有效方法；二是胃癌早发现、早诊断、早治疗是防治的另一个关键。
本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：汪晓青