美国疫苗临床试验扎堆出结果,那中国的呢?
2020-11-18 17:56

美国疫苗临床试验扎堆出结果,那中国的呢?

本文来自微信公众号:CC周刊(ID:cancer-weekly),作者:张洪涛(宾夕法尼亚大学医学院副教授),头图来自:视觉中国


核心提要:


1. 疫苗的临床试验不但需要有一组志愿者注射疫苗,还需要有注射安慰剂的对照组,需要对照组出现较多的感染者,而疫苗组出现较少的感染者,才能表明疫苗有保护作用。


2. 中国疫苗与辉瑞同期甚至更早开始临床试验,但美国两款疫苗先发布数据,原因是需要获得一定数量的感染者才能出结果。美国由于新冠疫情非常严重,新增感染者多,所以扎堆出结果,而国药和科兴按照目前的感染率,预计将在本月底左右公布临床结果。


3. 美国两款疫苗目前公布的仅为中期结果而非最终分析结果,在11月下旬获得安全性数据并提交申请后,美国FDA有可能在11月底或者12月初紧急批准这两款疫苗,开始大规模接种。但疫苗诱导产生的免疫保护能维持多久仍无法解答。


4. 美国两款RNA疫苗需要低温保存,这给疫苗的推广使用带来了限制,需要在医学中心集中进行接种。中国灭活疫苗在运输成本和可及性上有优势。


一、美国两款疫苗相继发布3期临床试验数据,为什么中国的疫苗没消息?


从11月9日到16日,在一个星期内,美国的两款新冠疫苗临床试验相继发布数据。


首先是11月9日,美国辉瑞与德国生物科技(BioNTech)联合研制的疫苗,显示出90%保护率;然后是11月16日,美国莫德纳公司在其官网宣布,其疫苗有效率达94.5%。每个消息出来,都极大地鼓舞了美国人民的信心,股市都出现大涨。


这个消息同样在国内引发了较大的震动。大家可能有个疑问,为什么中国的疫苗临床试验开始得比较早,但现在只有美国的疫苗3期临床出现了结果?


相比之前,虽然中国的几款灭活疫苗已经在国内紧急使用,但是3期临床试验的结果一直没有正式的消息。从时间上看,国药集团、科兴的灭活疫苗,也都与辉瑞、莫德纳一样,在7月份就开始3期临床,国药集团的临床试验还开展得稍早一点,为什么只是美国的两个疫苗试验能提前扎推报道结果呢?


要回答这个问题,我们需要先解释一下这样一个问题:3期临床试验的结果什么时候能揭晓?


对于疫苗的临床试验,吃瓜群众的认识有这样三个境界:


第一境界:打了疫苗后,没有发生感染,就可以说明疫苗成功了。


这是最低的境界,也可以说是一个错误的认识。在武汉出现疫情时,有一个民间人士使用苯酚作为“疫苗”,非法给民众注射预防新冠,竟然获得不少人认可,原因就是因为大家对疫苗试验的了解不清楚。


第二境界:临床试验不但需要有一组志愿者注射疫苗,还需要有注射安慰剂的对照组,参加试验的志愿者不知道打的是疫苗还是安慰剂。


如果你有这个认识,可以说基本打败了80%的吃瓜群众。但是,仅仅知道需要有安慰剂组还是不够的,比如有人觉得安慰剂组的存在,就是为了防止参加试验的志愿者得瑟,认为打了疫苗之后就可以毫无顾忌地到处浪,反而增加了感染的风险。


第三境界:需要对照组出现较多的感染者,而疫苗组出现较少的感染者,才能表明疫苗有保护作用。


如果你有这个认识,基本打败了99%的吃瓜群众。



二、中国的三款疫苗临床试验真实进展,国药、科兴在月底前公布临床结果?


说完了上述三个常识,咱们现在再来看一下中国疫苗的临床试验。


国药的临床试验在阿联酋进行,也是3万人左右的规模,阿联酋有大约1000万人口,目前每天新增1200个感染病例,所以大约是每万人中每天有一人感染,所以国药的临床试验中每天只有1~2人感染,需要保持这样的感染率两个月左右,才能获得一定数量的感染者。


科兴在巴西进行的临床试验,是9000人规模。巴西人口大约2亿,目前每天新增大约2万感染,大约也是每万人中每天有一人感染,所以临床试验中每天只有不到1人感染,需要保持这样的感染率两个月左右,才能获得一定数量的感染者。


从临床规模上看,国药的入组人数比科兴多很多,但是因为之前巴西在8月份时,日增感染平均达到5万人,疫情比阿联酋要严重一些,弥补了人数的不足。从时间上看,国药、科兴的疫苗,都应该在本月底左右获得一定数量的感染人数,公布临床结果。



三、辉瑞疫苗、莫德纳疫苗的感染人数分别是94人和95人,为什么这两家公司这么重视疫苗的感染人数?


很多人根本意识不到,疫苗的临床试验需要出现一定的感染人数之后,才能比较出疫苗的预防效果。正是因为达不到这个境界,媒体上常出现这样一种荒谬的解读:“3期疫苗临床试验目前无一例感染,疫苗有效率为100%”。


如果真是无一例感染,说明根本无法比较出疫苗组和对照组感染率的高低,又如何能得出疫苗有效的结论呢?


但不幸的是,“无一例感染”,是所有疫苗临床试验一开始都会遇到的问题。为了能增加感染人数的出现,目前的疫苗临床3期试验,都需要入组上万人,但即便如此,感染率需要达到千分之一以上,才会开始零星地出现感染者。


比较感染率的高低,也不能只看绝对数字,还需要进行统计学的分析。辉瑞的临床试验总共入组44000人,从试验设计上,如果疫苗有明显的保护效果,感染人数需要超过62个,才能通过对比结果得出肯定的结论。因此,辉瑞必须等感染人数达到这样一个既定目标,才能揭盲分析结果。莫德纳公司的疫苗试验入组3万人,所需要的感染人数也至少要60人左右。


在最后揭盲时,辉瑞临床试验的感染人数是94人,莫德纳公司疫苗的感染人数是95人。


有人看到90%的保护率,以为对照组100%感染,疫苗组只有10%感染,这也是错误的。莫德纳公司给出了具体感染人数:对照组90人,疫苗组5人,每一组人数约1.5万,所以对照组粗感染率为0.6%,疫苗组为0.03%,相比之下,疫苗组感染率下降了94.5%。


四、临床试验提速的原因,竟然是美国感染人群总数增加


如果理解了疫苗临床试验的设计,就能理解为什么美国的临床试验目前扎堆出结果。


目前美国新冠疫情非常严重,七日平均日增感染数达到15万,总体上,在2000个美国人中,每天都会有一个人发生感染。按照这个比例,假设感染只出现在临床试验中的对照组,辉瑞的试验每天会有11个左右的人感染,莫德纳公司的试验每天有7人出现感染。


按照这个计算,两个临床试验每周能有50~77人感染,这不但能解释辉瑞的试验能早一周报出结果,还能告诉我们这样一个事实:其实大部分感染的病例,都是出现在最近这一两周。


有人觉得疫苗临床试验的结果在美国大选之后才出来,简直就是个阴谋!但是,如果你读懂了这里的分析,就知道这要怪只能怪大选前的疫情还不够大!如果疫情能平行往前推进两周,疫苗的结果也就能提前出来。


在设计临床试验的时候,预想的保护率是60%,这基本是低限,因为需要至少达到50%,美国FDA才有可能批准。所以两款疫苗保护率都达到了90%,可以说是大大高于预期。如果我们知道疫苗的保护率能达到90%,是不是可以更早一点揭盲呢?这种可能性是存在的,在试验设计上,揭盲就不需要等到出现62个感染者,可以减少一些,但是相对来说,提前的时间也有限,因为按照每天出现10个感染来推算,最多也就能提前3天左右。



五、美国两款疫苗为何仅公布中期分析结果?疫苗的抗体能维持多久仍是未知数


目前美国两款疫苗的临床结果,还不是最终结果,只称作“中期分析”,意思是试验中的分析结果。按照预设,需要感染人数达到150~160人,才做最终的分析。从目前的疫情来推测,感染人数从90人增加到160人,也就只需要一星期左右的时间,所以两家疫苗都会相继发布最终分析结果。


根据之前的约定,新冠疫苗不但需要拿到保护率数据,还需要至少一半入组试验者达到已接种2个月,在观察期内都没有严重不良反应,才能获得安全性数据,然后才会递交疫苗紧急使用的的申请。从时间上推算,在11月下旬,两款疫苗都将获得这些数据。所以,如果不出意外,在提交申请之后,美国FDA有可能在11月底或者12月初紧急批准这两款疫苗,开始大规模接种。



当然,目前疫苗的保护率数据,只是疫苗接种完成后的数据,比如辉瑞疫苗的保护率,是第二剂疫苗接种7天之后所进行的比较。目前疫苗诱导产生的免疫保护能维持多久?这还是一个不能回答的问题。如果感染病毒,感染者产生的抗体在3~6个月后开始降低,部分人降低得较快。疫苗是否能获得较长时间的保护?也只有等临床试验开展半年至一年之后,才能根据收集的数据得出结论。


美国目前的这两款疫苗,都是RNA疫苗,由于RNA稳定性较差,需要低温保存。辉瑞的疫苗需要零下70摄氏度保存、运输,莫德纳公司的稍好一点,零下20摄氏度就可以,这给疫苗的推广使用带来了限制,在非洲是无法使用的,即便在美国,也需要在医学中心集中进行接种。


相对来说,中国灭活疫苗在运输上有优势,疫苗存储温度是2~8摄氏度,大大减少了运输成本,也增加了疫苗的可及性。


期望中国疫苗的临床结果早日出来。


本文来自微信公众号:CC周刊(ID:cancer-weekly),作者:张洪涛(宾夕法尼亚大学医学院副教授)

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