本文来自微信公众号：放大灯（ID：guokr233），作者：陈颖、谭杨杰，编辑：李拓、刘冬宇，题图来自：视觉中国
在2020年快要结束时，人们已经看到了阻遏新冠肺炎的希望：BioNTech和辉瑞（Pfizer）的mRNA疫苗在美国、加拿大和英国等国获批接种，莫德纳（Moderna）的mRNA疫苗获得了FDA的紧急使用授权，中国开始为重点人群接种疫苗……
但地平线的曙光中却闪烁着一个诡异的消息。当地时间12月11日，澳大利亚的一款候选新冠候选疫苗在Ⅰ期临床试验中导致受试者出现HIV阳性。政府紧急叫停了该款疫苗的试验，并取消了5100万剂该疫苗的订单[1]。
澳大利亚的疫苗为啥会这样？谁在主导这项研究？
1000万美金，就这？
导致受试者出现HIV阳性的肇事凶“苗”名为v451，由昆士兰大学（The University of Queensland）与澳大利亚知名生物科技公司CSL共同研发。
在6月5日的一篇通告中，昆士兰大学详细披露了与CSL之间的合作细节：研发疫苗的技术由昆士兰大学的保罗·杨教授、基思·查佩尔副教授和丹·瓦特森博士开发；在临床试验中将使用CSL旗下疫苗公司Seqirus制造的专有佐剂MF59[2]。
佐剂，是指那些同抗原一起，预先注入机体内能增强机体对抗原的免疫应答能力或改变免疫应答类型的辅助物质。重组蛋白疫苗在人体内引起的免疫反应不够强烈，所以需要引入佐剂来增强疫苗的效果。
如果临床试验成功，疫苗将于2021年到位，大规模生产首先会在墨尔本CSL生物技术制造工厂进行。CSL还将努力在全球范围内寻找其它转包制造商，以增加产量，并扩大使用区域[2]。
既能造免疫佐剂，又能量产分销，为昆士兰大学提供一条龙服务的的CSL是何方神圣？
CSL的历史可以追溯至百年前。1916年，CSL的前身联邦血清实验室（The Commonwealth Serum Laboratories）成立于一战期间。此后，联邦血清实验室为澳大利亚人提供了胰岛素和青霉素以及预防流感、脊髓灰质炎和其它传染病的疫苗[3]。1994年，原属联邦的CSL实现私有化，改名CSL Limited，并于当年6月在澳大利亚证券交易所（ASX）上市。
进入新千年，CSL化身收购狂魔，通过不断扩张，奠定了自己在血液制品和流感疫苗方面的优势。
CLS的部分收购案，放大灯团队整理[4]-[10]
CLS在全球35个国家及地区设立了运营中心，拥有超过1700名研发人员。CSL还计划进一步拓展其在免疫学、神经学、血液制品、呼吸系统疾病等领域的市场[11]。2019年，CSL的总营收规模在全世界药企中排名第25名[12]。2019年年报显示，CSL2019年的总营收达85.39亿美元，净利润达19.19亿美元。目前，CSL总市值在1300亿美元左右。
回到CSL与昆士兰大学合作的新冠疫苗研发。宣布合作后，疫苗的临床试验进展十分顺利。
7月13日，v451进行了第一针接种[13]。
9月7日，CSL与澳大利亚政府签订了5100万剂昆士兰大学疫苗的供应协议[14]。
9月26日，昆士兰大学的团队宣布，其疫苗与Seqirus（CSL旗下疫苗企业）的MF59佐剂相结合后，在小鼠实验中引发了强烈的免疫反应。
昆士兰州创新部部长表示，这是昆士兰州疫苗研发的一大里程碑，不枉政府为该项目研究提供1000万美元的资金[15]。
但泡沫到了12月终于破掉——疫苗受试者检出HIV阳性，澳大利亚政府宣布取消与CSL的合约。
好端端的新冠疫苗，怎么就让受试者感染上了HIV？这还要从昆士兰大学所选择的技术路线说起。
用奇妙材料，做绝世好钳
新冠疫苗的研发有多种技术路线。昆士兰大学的实验室所进行的，则是重组蛋白新冠疫苗的研发。在这里，我们需要简要了解重组蛋白疫苗的研发原理。
重组蛋白疫苗，即是说将病毒用于入侵细胞的关键蛋白——融合蛋白单独提取出来交给免疫系统识别，从而产生出有针对性的抗体。
如果把人体比喻成一座城池的话，那么融合蛋白就是就是新冠病毒用来攻破城墙的“攻城梯”。而重组蛋白疫苗，就是科学家将这个“攻城梯”的样品交给免疫系统分析，让其生成对应的抗体，相当于提前训练“士兵”去拆解“攻城梯”。
原理听起来并不复杂，但人们在实际操作的过程中却遇到了难题。
一旦将病毒的融合蛋白提取出来，其蛋白结构就会发生变化。蛋白质的结构变了，针对此时的蛋白质产生的抗体其有效性也就大打折扣。于是，让从病毒上提取的融合蛋白保持稳定，成了一个棘手的难题。
多年来，研究人员已经开发出一些稳定融合蛋白的方法。但这些方法无一例外都比较复杂和不成熟，无法进行规模化的实际应用。在这种局面下，昆士兰大学的研究者们研发出“分子钳技术”：
病毒分为很多种。一些病毒的融合蛋白片段能够自主生成极其稳定的结构，而且不同病毒拥有的融合蛋白都大同小异。因此，把一个稳定的融合蛋白片段嵌构在其他融合蛋白上，也许就能让让从新冠病毒上提取到的融合蛋白保持稳定（相当于用一把钳子钳住融合蛋白），这一技术被形象地称之为“分子钳”。
被分子钳稳定住的融合蛋白 来源：昆士兰大学官网[16]
昆士兰大学的研究者们发现，HIV病毒融合蛋白gp41的一部分片段可以生成稳定的螺旋结构，适合做“分子钳”以固定新冠病毒的融合蛋白[17]。
但令人意外的是，免疫系统同时对两种蛋白产生反应，生成了两种抗体：新冠病毒抗体和HIV病毒抗体。
CSL则在12月11日发布声明称，受试者在接种之前已经被充分告知这种情况，后续检测也证实受试者并真的感染HIV病毒。也就是说，接种v451疫苗的受试者出现了HIV假阳性。
有趣的是，CSL还略不服气地宣称，CSL和昆士兰大学都认为，医疗保健机构需要对公认的HIV病毒检测方法作出改变[18]。
CSL就v451疫苗检出HIV阳性发布的声明 来源：澳大利亚证券交易所（ASX）
但这样的临床试验结果注定无法通过监管部门和医学伦理的认可，CSL和澳大利亚政府已达成一致，不再进行疫苗的后续临床试验。
疫苗研发大潮下的一朵浪花
根据果壳数据新闻项目DATAMUSE的统计，目前全世界100多个国家和地区开展了237支新冠疫苗的研发[19]。昆士兰大学和CSL的疫苗研发终止的消息，并没有引起太大的波澜。毕竟，目前在研的新冠疫苗实在是太多了。这款失败的疫苗，只是这股大潮中的一朵微小浪花。
不过，放大灯团队进一步统计发现，这其中近1/3的疫苗研发项目有各类大学和科研院所的身影。
除了昆士兰大学与CSL合作研发重组蛋白新冠疫苗，牛津大学与阿斯利康 （AstraZeneca）在合作研发重组腺病毒载体疫苗、弗林德斯大学与Vaxine Pty在共同研发重组蛋白新冠疫苗、同济大学也在与中疾控及斯微生物一起研发核酸疫苗……
不止是象牙塔里的实验室，一些小型生物公司也选择背靠大树，与疫苗巨头联合开发疫苗。例如，BioNTech就选择与辉瑞合作，目前该疫苗已在英国、美国等地开始接种。
科研院所及小公司选择与疫苗巨头合作，背后的原因是相似的。
这些机构虽然可能有较为前沿的技术理念，但缺乏临床试验管理经验，更遑论生产。它们需要借助疫苗巨头们在药品注册、疫苗生产、分发销售上积累的大量经验和资源。因此二者联合研发新冠疫苗，自然顺理成章[20]。
此类合作也不是全无问题。从实验室到药厂的生产车间，中间还隔着很远的距离。合作方越多，协作难度越大。任何一方的任何环节发生延误，都可能导致疫苗的问世进一步推迟。
昆士兰大学与CSL联合研发疫苗的失败，某种程度上也说明双方的合作缺乏足够的沟通。既然科学家早知疫苗有可能使受试者检出HIV阳性，为何一开始还要大张旗鼓地接种呢？
放大灯团队也曾在11月的一篇文章中指出，我国军事科学院与天津康希诺展开的重组腺病毒疫苗研发之所以进展不顺，起了个大早赶了个晚集，就是因为康希诺的产能出现了问题[21]。
尾声
对于科研机构和药企来说，新冠疫情某种程度上是一种机遇。
昆士兰州大学里的分子钳技术、莫德纳公司的mRNA疫苗制备技术等都是在新冠疫情期间第一次落地应用进行临床试验。无论是失败还是成功，新冠疫情实际上加速了一批前沿生物医疗技术的转化。
新冠疫情还将继续，而那些失败的研究和终止的研究，见证了人类为克服这场百年不遇的疫情所作出的努力。多亏了这些努力，看起来人类已经能在2021年离新冠疫情更远一些。
作为澳大利亚生物科技巨头，也不会空手而归。
宣布取消了昆士兰大学与CSL的疫苗订单后，澳大利亚政府订购了2000万剂的阿斯利康疫苗和1100万剂的诺瓦瓦克斯（Novavax）疫苗作为替代方案[22]。而这来自阿斯利康的2000万剂疫苗，仍将由CSL来负责制造[23]。
“从疾病爆发的第一天起，所有这些科学家就开始在实验室狂热地工作，没有一个人停下来。在只能孤注一掷的绝境下——这是他们所经历过的最绝望的境况，他们中的大多数人放低接受证据的标准，怀着希望，积极对待。[24]”
美国知名作家约翰·巴里在《大流感》中，这样描述1918年西班牙大流感时的科学家。如今，科学家又踏着历史的节奏重新上路了。
Live Long and Prosper！
References：
[1]Australia Cancels Order for CSL Vaccine as Trial Stumbles
https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-12-10/australia-cancels-order-for-csl-vaccine-as-trial-stumble
[2] UQ and CEPI partner with CSL to advance COVID-19 vaccine
https://stories.uq.edu.au/news/2020/covid-19-vaccine-agreement/index.html
[3] CSL官网简介
https://www.csl.com/our-company/our-story
[4] Nabi Will Sell Majority of Unit To Australia's CSL for $152 Million
https://www.wsj.com/articles/SB99350827960686612
[5]CSL finally wraps up $965m Aventis purchase
https://www.smh.com.au/national/csl-finally-wraps-up-965m-aventis-purchase-20031210-gdhybu.html
[6] CSL buys ZLB for 860 million Swiss francs
https://www.thepharmaletter.com/article/csl-buys-zlb-for-860-million-swiss-francs
[7] 黄斌城：全球血液制品企业对比.前瞻经济学人.2018-10-11
https://www.qianzhan.com/analyst/detail/220/181010-d16e5590.html
[8] CSL维基百科
https://en.wikipedia.org/wiki/CSL_Limited
[9] CSL Behring buys Calimmune for early stem cell, gene therapy boost
https://www.fiercebiotech.com/biotech/csl-behring-buys-calimmune-for-early-stem-cell-gene-therapy-boost
[10] CSL收购Vitaeris公告.
https://wcsecure.weblink.com.au/pdf/CSL/02242523.pdf
[11] CSL2019年财报.
https://wcsecure.weblink.com.au/pdf/CSL/02144106.pdf
[12] Top 50 Global Pharma Companies 2019
https://www.rankingthebrands.com/The-Brand-Rankings.aspx?rankingID=370&year=1270
[13] Dosing begins in the first human trial of UQ's COVID-19 vaccine
https://stories.uq.edu.au/news/2020/first-human-trial-of-UQs-COVID-19-vaccine/index.html
[14] CSL signs agreement with Australian Government for UQ vaccine supply
https://ochsner.uq.edu.au/article/2020/09/csl-signs-agreement-australian-government-uq-vaccine-supply
[15] UQ vaccine scientists report positive results from pre-clinical testing
https://www.uq.edu.au/news/article/2020/08/uq-vaccine-scientists-report-positive-results-pre-clinical-testing
[16] International partnership progresses UQ COVID-19 vaccine project
https://www.uq.edu.au/news/article/2020/04/international-partnership-progresses-uq-covid-19-vaccine-project
[17] “分子钳”技术的原理
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7672035/
[18] CSL就终止v451疫苗临床试验发布的公告
https://wcsecure.weblink.com.au/pdf/CSL/02309014.pdf
[19] 果壳DATAMUSE：新冠疫苗开发进度追踪
https://datamuse.guokr.com/web?page=cvt
[20] 谢欣：领跑新冠疫苗研发，生物科技公司为何比制药巨头更快.界面新闻.2020-11-19
https://www.jiemian.com/article/5287138.html
[21]陈颖、谭杨杰：康希诺的两次探险.放大灯.2020-11-18
https://mp.weixin.qq.com/s/bRnKmy_QoXYRNGUtIej1Mw
[22] As regulators race to approve Pfizer/BioNTech shot, some other vaccine candidates fall by the wayside
https://edition.cnn.com/2020/12/10/australia/australia-vaccine-hiv-intl-hnk/index.html
[23] How did the University of Queensland/CSL vaccine fail due to‘false positive’ HIV tests? A vaccine expert explains
https://theconversation.com/how-did-the-university-of-queensland-csl-vaccine-fail-due-to-false-positive-hiv-tests-a-vaccine-expert-explains-151911
[24] [美]约翰·M·巴里.大流感：最知名瘟疫的史诗.钟杨、钱佳媛、刘念，译.上海：上海科技教育出版社，2018.7，424
本文来自微信公众号：放大灯（ID：guokr233），作者：陈颖、谭杨杰，编辑：李拓、刘冬宇