本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：子非鱼（上海肿瘤医院医生），题图来自：视觉中国
核心提要：
1. mRNA技术创新的初衷是为了研发抗癌疫苗，新冠疫苗是他们研究癌症疫苗过程中的副产品。目前，在全球至少有十多款癌症疫苗，BioNTech首席执行官称，预计将在2022年内看到首个癌症mRNA疫苗上市。
2. mRNA技术属于新一代免疫疗法，可以采集到所有抗原信息，从而为个人定制肿瘤疫苗。BioNTech是第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司。
3. 核酸疫苗，除了mRNA疫苗，还有DNA疫苗，其本质依然是基于传统的癌症抗原筛选技术而设计的常规癌症疫苗。新生抗原疫苗则是另一最新理念，是一种完全私人订制的个体化疫苗。而传统疫苗，也依然具有价值。
辉瑞与莫多那新冠疫苗具有抗癌能力？
2020年12月中旬，两家德国与美国mRNA技术平台公司，推出辉瑞与莫多那两款新冠疫苗。莫多那公司相隔三周后，再次宣布了另外一项更具爆炸性的新闻，他们在最新提交的一项二期临床研究中，公布了其开发的新型癌症疫苗mRNA-4157，在10例晚期头颈癌患者中，总缓解率为50％，疾病控制率（DCR）达到90%。对多种实体瘤有效。这意味着在新冠疫苗之外，人类更具创造性的癌症疫苗，也已进入了最后的冲刺阶段。
同样在去年早些时候，推出辉瑞疫苗的德国 BioNTech 公司，于《自然》杂志公布了另外一项激动人心的小规模临床试验结果，他们研发的mRNA癌症疫苗，在单独与联合使用于黑色素肿瘤的治疗中，均取得了好的治疗效果，并已进入二期试验。
《科学》杂志称，他们的数据非常完美，如同他们刚刚开发的新冠疫苗，这也将是一款引发肿瘤治疗革命的新药：癌症疫苗。BioNTech首席执行官在2021年1月初接受采访时称，预计将在2022年内看到首个癌症mRNA疫苗上市。
但你或许想不到，mRNA技术创新的初衷是为了研发抗癌疫苗，也就是给已经得了恶性肿瘤的病人使用、旨在激活癌症病人的抗癌免疫反应的治疗性肿瘤疫苗。肿瘤相比于病毒感染，是复杂得多的疾病。
因此，学术界针对癌症的治疗性疫苗的研发，一直以来都是跌跌撞撞，未见决定性的胜利；反倒是先在新冠病毒的疫苗研发上，率先取得了重大突破。他们的主业是肿瘤药物与癌症疫苗研发，新冠疫苗不过是他们多年研究癌症疫苗过程中的副产品。
新冠疫苗与癌症疫苗令人惊艳的数据，使学界重新开始审视这个已诞生了至少20年的mRNA技术，是否可能诞生下一个革命性的肿瘤治疗性药物。媒体甚至在猜测新的诺贝尔奖，可能将花落mRNA。目前，在全球至少有十多款癌症疫苗，进入一期，进入二期临床试验的有五六种。而被批准上市的治疗性疫苗已有两种。
mRNA技术，下一个诺奖潜在获得者？
伴随这两个新冠疫苗上市的消息，在推特上的美国癌症病人圈里，竟然开始流传一条令人匪夷所思的消息，认为这两家公司的新冠疫苗可能对于自己的癌症有帮助。虽然辉瑞与莫多那疫苗规定对于癌症病人、孕妇等有免疫力缺陷的人，在没有确切数据的情况下，暂时不能施打，也没有明确的试验证明，对于癌症病人有治疗作用。
但这并没有阻挡他们通过各种管道报名抢打这种疫苗。他们甚至开始在推特上组群推广这种经验，就象当初他们认为狗药也可能治疗癌症一样。美国的癌症病人在寻找特效药的问题上，并不比其他国家的病人更理性。这在许多美国人抗拒打疫苗的氛围里，显得独树一帜。
推出这两个癌症疫苗的mRNA技术属于新一代免疫疗法。mRNA的中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。
图/赛诺菲制药公司于三年前与BioNTech达成了15亿美元的许可协议，以开发多达五种的包括癌症疫苗在内的药物，从而进军新兴的免疫肿瘤学领域
癌症疫苗的原理是将编码常见的癌症抗原的mRNA，包裹在纳米脂质体中，静脉注射给肿瘤病人，从而在患者体内生产出能刺激机体抗癌免疫反应的肿瘤抗原，唤醒沉睡的或者已经被癌细胞打残的免疫杀伤力，从而最终杀灭癌细胞。
用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于能很容易地做到同时表达20个以上肿瘤抗原，而且特别适用于癌症个体化治疗，因为即使是很小的肿瘤组织样本，也可以采集到所有抗原信息，从而为个人定制肿瘤疫苗。
这个技术早在20多年前就已被发明，但却只有不多的几家公司从事研究。来自土耳其的Sahin博士和妻子Türeci博士，于2008年在德国共同创立了BioNTech。他们的主要目的是制作出癌症疫苗。
BioNTech是第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司，其与罗氏制药共同研发的针对转移性黑色素瘤的BNT122癌症疫苗，已开展Ⅱ期临床试验。其中多发性骨髓瘤适应症进入I期临床阶段。
2020年7月，《自然》杂志公布了这项激动人心的小规模临床试验结果：89名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的难治性、转移性恶性黑色瘤患者，接受靶向NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等恶性黑色素瘤患者常见的癌症抗原的mRNA疫苗，单药治疗或者与PD-1抗体联合治疗。
25名接受单独mRNA疫苗治疗的患者：1人肿瘤完全消失、3人肿瘤明显缩小、7人肿瘤保持稳定。17名接受mRNA疫苗联合PD-1抗体治疗的患者：6人肿瘤明显缩小。
下图分别展示了治疗成功的两位病友肿瘤大小变化图以及详细的影像学片子变化情况：
这款疫苗据 根据BioNTech公司Sahin博士的说法，预计将在2022年获得MRN批准。从2013年起，有超过400名肿瘤患者在临床研究中心接种了这家德国公司研发的mRNA疫苗。他同时预测，几乎所有的传染病疫苗都将在十年或两年内使用该技术，部分原因是它更快，更便宜。
图/Türeci博士是德国BioNTech的首席医疗官，他与先生一起创办了这家公司
mRNA-4157疫苗是美国Moderna公司研发的一款mRNA疫苗，这个比BioNTech这家夫妻店晚开八年的公司，是“mRNA三巨头”中成立最晚的一个，但在估值上却远超另外两家公司。
mRNA-4157是一种针对每位肿瘤患者量身定制的个体化肿瘤疫苗。目前的临床数据显示，mRNA-4157疫苗与PD1结合在多种实体肿瘤中显示出巨大的抗癌潜力。
2020年12月底，Moderna公司公布了最新的代号为KEYNOTE-603的临床试验数据，再次证实mRNA-4157联合Keytruda能够缩小多种晚期实体肿瘤病灶。在10例晚期脑癌患者中，总缓解率为50％。同时，4名患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）达到90%。
图/Messenger RNA（蓝色）诱导细胞的核糖体产生新的蛋白质（红色）
DNA疫苗：配合PD-1抗体治疗难治性宫颈癌
核酸疫苗，除了mRNA疫苗，还有DNA疫苗：直接将编码癌细胞上特异性存在的癌症抗原（基因突变产生的抗原、病毒感染相关的癌症含有病毒来源的抗原）的DNA，经过精心包装并添加佐剂后，直接肌肉注射给患者。2020年12月，《柳叶刀.肿瘤学》杂志上就公布了一项通过靶向HPV病毒特异性的抗原（E6和E7），设计的DNA疫苗，联合PD-1抗体，治疗晚期难治性宫颈癌患者的小规模临床试验。
这项临床研究，由韩国的Young Chul Sung教授主持，从2018年的6月到2020年3月，一共招募并治疗了36例难治性晚期宫颈癌患者。这些患者入组后分别在第1、2、4、7、13和19周（少数患者还在第46周）接受了2mg的DNA疫苗（目前暂时取名叫做：GX-188E ）肌肉注射，同时接受3周一次的PD-1抗体200mg 静脉注射治疗。
截止目前，有26名患者治疗满10周，有足够的影像学资料，可以进行疗效评价：4名患者肿瘤完全消失、7名患者肿瘤明显缩小。不良反应方面，接受治疗的36名志愿者中，有4名患者出现了3-4级较为严重的副作用，主要表现为高钾血症、转胺酶升高、心律失常等，未发生由于治疗导致的患者死亡。
新生抗原癌症疫苗：肿瘤领域最酷炫的技术
个体定制化癌症疫苗可能将成为未来肿瘤治疗新模式？
上面提到的mRNA疫苗、DNA疫苗等核酸疫苗，其实其本质依然是基于传统的癌症抗原筛选技术而设计的常规癌症疫苗。近年来，最酷炫的理念，是新生抗原，以及基于新生抗原研发的一系列产品，包括新生抗原疫苗：正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌突变产生的癌蛋白，并不是正常细胞所具有的，是癌细胞所特有的。
这类由致癌突变所产生的、能导致正常细胞发生癌变的蛋白质，在免疫系统看来是全新的蛋白质，其激活免疫反应的能力与新冠病毒等外来的病源体类似，因此是最理想的癌症抗原。医学界把这类由致癌突变产生的癌症抗原，称之为新生抗原。靶向新生抗原而设计的疫苗，就是新生抗原疫苗，这其实是一种完全私人订制的个体化疫苗。
2020年10月，《细胞》杂志公布了一项私人订制的新生抗原疫苗联合PD-1抗体治疗晚期难治性实体瘤的前瞻性临床试验数据。这项临床试验一共招募了82名志愿者，包括晚期肺癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌病友，入组后患者先接受PD-1抗体单药治疗；于此同时，科学家拿着病人的肿瘤组织标本和外周血，进行深入的基因检测、RNA测序、蛋白表达测试、计算机预测等一整套全面的分析，判断出可能的新生抗原，每一位病友预测出来的新生抗原几乎很少有重叠的，是真正意义上的“个体化治疗”。
预测出新生抗原之后，然后据此设计新生抗原疫苗，整个过程需要2-3个月的时间。生产出新生抗原疫苗后，分批分次肌肉注射给癌症病人，同时继续使用PD-1抗体，直到副作用不能耐受或者疾病进展。
82名患者入组，由于中间等待的时间长达2-3个月，因此有一小部分患者在此期间已经发生了肿瘤进展或者因故退出，最终有60名患者真正接受了新生抗原疫苗的治疗：27名恶性黑色素瘤患者，治疗有效率是59%；18名肺癌患者，治疗有效率是39%；15名膀胱癌患者，治疗有效率是27%——三大癌种，接受新生抗原疫苗联合PD-1抗体治疗，有效率均比单独接受PD-1抗体高出1倍左右。
三种实体瘤患者的1年总生存率分别是96%、83%和67%。此外，有8名患者在等待期，单独接受PD-1抗体治疗，已经出现了不同程度的肿瘤进展，接种新生抗原疫苗后，肿瘤奇迹般出现了缩小。
股票暴涨30倍：传统疫苗，并非一文不值
挑选癌细胞上高表达的蛋白质，寻找其中能激活人体免疫系统的肽段，体外合成后，接种给癌症病人，这是一种最古老的疫苗技术；几十年来，在众多癌症中尝试过，屡败屡战。前不久，一家名叫Greenwich LifeSciences Inc的小公司，一夜间股价暴涨了30倍（如下图，大家感受一下），回落后依然相比于之前的股价上涨了接近10倍左右——原因是，该公司在学术会议上发布了一项疫苗治疗乳腺癌的临床试验数据。
这个名不见经传的小公司生产一款名叫GP-2的肽段疫苗，主治人群是：HER2过表达的乳腺癌患者。针对HER2这个靶点，目前已经上市了众多的靶向药，如赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、来那替尼、阿法替尼等；而肽段疫苗，作为一种古老的疫苗技术，在多种癌症中都有失败的教训，因此该公司的股票一直以来没啥起色。这一次公布的是一个2期临床试验5年随访的长期数据。
96名HER2扩增的乳腺癌患者，手术后先接受常规的辅助治疗（靶向药、化疗以及放疗等），然后随机分组：46人接受了GP-2疫苗新一轮巩固治疗，50人接受安慰剂对照治疗。
随访5年，接受了GP-2疫苗加强巩固的病人，无1例出现肿瘤复发转移；而对照组出现了5名患者肿瘤复发转移；两组的5年无疾病进展生存率分别是100% 对89.4%，有显著的统计学差异——正是这样一份临床试验数据，让该公司一夜暴涨。目前该疫苗，已经正式进入3期临床试验，让我们一起静候佳音。
本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：子非鱼（上海肿瘤医院医生）