本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Roxanne Khamsi，头图来自：视觉中国
COVID-19已经出现一年多了，但是围绕它的许多问题依然未解：为什么有的人病情特别重？为什么体内的病毒完全清除后，有些人的肺部损伤仍会加重？“长期新冠”（long COVID）患者为什么会经历长达几个月的多器官病症？越来越多的研究显示，其中一些问题或许能用免疫系统错误攻击机体来解释——这种现象被称为“自身免疫”（autoimmunity）。
“这是一个快速发展的领域，但是所有证据都指向一个方向。”耶鲁医学院的免疫学家Aaron Ring说。
捷克的一家医院内，重症监护室的医生正在救治COVID-19患者。来源：Gabriel Kuchta/Getty
疫情初期，研究人员认为有些人的身体会对新冠病毒感染产生过度的免疫应答，被称为细胞因子的免疫系统信号蛋白可能会升至危险水平，引起“细胞因子风暴”，损害机体自身的细胞。临床试验现已表明，如果适时用药，一些能广泛抑制免疫活动的药物似乎能降低重症患者的死亡率。
不过，新冠研究人员越来越重视自身抗体（autoantibody）的作用——自身抗体是一种专门捣乱的抗体，会攻击机体免疫防御的组成部分或是心脏等器官内的特殊蛋白。细胞因子风暴一般只引起系统性的短期问题，但自身抗体被认为会导致长期的定向损伤，免疫学家Akiko Iwasaki说。
即使是健康人也会产生自身抗体，但是数量不会很大，这些分子通常也不太会引起损伤或攻击免疫系统。
尽管如此，仍有证据表明，叛逆的自身抗体其实在许多感染性疾病中都“插了一脚”。
至于自身免疫是如何在新冠和其他感染中出现的，研究人员提出了好几种理论。有的人可能本身就容易产生自身抗体，这些抗体会在感染期间大搞破坏；或者，感染也可能导致自身抗体的产生。如果能够确定这之间的联系，研究人员就能找到治疗手段，无论是治疗新冠的症状还是其他病毒引起的疾病。
发现自身抗体
2020年9月末，纽约洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova团队发现，在987名新冠重症患者中，超过10%的患者体内都含有能攻击并阻断1型干扰素分子活动的抗体，而这类干扰素一般能增强对外源病原体的免疫应答[1]。这么高的比例让研究人员非常震惊，因为人类的抗体库通常是很不一样的，而且对照组的这一比例是0。研究人员还在一些新冠患者感染前的体内发现了这些抗体，Casanova因此推断，有的人可能天生就倾向于产生这种抗体。此外，相比女性，自身抗体在男性中更为常见，这可能是男性患者看起来更容易得重症的一个原因。
意大利一家医院内，一名在COVID康复后还有疲劳症状的男子在接受超声检查。来源：Marco Di Lauro/Getty
Casanova说，早在1984年，就有证据[2]证明针对干扰素的自身抗体会使感染病的患病风险升高，自此之后的相关证据不断增加。现在，COVID将这种联系重新拉回大家的视线。“人们现在知道问题在哪了，”他说，“突然之间，人们意识到我的实验室过去25年来一直在做的事情，实际上非常有意义。”
眼下，Casanova正在对4万人进行筛查，统计其中多少人拥有预存的自身抗体，并分析这些抗体按年龄、血统和性别的分布是否与新冠重症的分布相一致。
其他研究团队也支持Casanova发现的自身抗体与疾病的联系。Iwasaki、Ring和同事对194名COVID轻重程度不一的患者和医务人员进行了大量自身抗体的筛查。研究结果于2020年12月在线上发布，尚未完成同行评议。该研究发现，感染者体内针对免疫系统的自身抗体流行率比未感染者体内要高[3]。他们发现了攻击B细胞的自身抗体，还有一些攻击干扰素的自身抗体。
但是，这项研究也提出，新冠病毒也可能让机体产生攻击自身组织的自身抗体。一些感染者体内检测到了攻击血管、心脏、脑内蛋白质的自身抗体。这尤其值得关注，因为新冠感染的许多症状都会累及这些器官。尚不清楚究竟是COVID-19让机体开始产生这些自身抗体，还是感染者原本已有这些抗体。Iwasaki说，她和其他人希望研究更多病例，从而确定这其中是否存在因果关系；这方面的研究需要获得人们在感染前的血样。
布鲁塞尔自由大学免疫学家、欧洲创新药物计划（IMI）前负责人Michel Goldman补充表示，研究人员还发现了针对磷脂质的自身抗体。这方面最大规模的研究发表于2020年11月，研究发现，在172名COVID-19住院患者中，52%的人都有这些自身抗体[4]。“这真的很让人担忧。”他说，因为已知某些磷脂质会参与控制凝血，而COVID-19会导致凝血异常。
1月，另一项未经同行评议的研究[5]报告发现了可能由COVID-19诱导产生的自身抗体。纽约大学朗格尼健康中心的急诊医生David Lee和纽约大学微生物学家Ana Rodriguez等人合作，分析了86名COVID-19住院患者的血清样本。他们寻找的是针对膜联蛋白A2这类蛋白的自身抗体，研究人员之所以关注膜联蛋白A2，是因为它能保持细胞膜的稳定和肺部小血管的完整性。研究人员在已逝患者体内发现的抗膜联蛋白A2的抗体平均水平明显高于非重症患者体内的水平。和其他研究一样，目前仍不清楚这些自身抗体是否在感染新冠前便已存在。
巴黎一家诊所的核磁共振（MRI）扫描显示了COVID-19如何损害患者的肺部。来源：Nathan Laine/Bloomberg/Getty
自身抗体理论或能解释COVID-19有些严重症状出现较晚的原因。如果像Lee等人认为的那样，自身抗体是病毒感染引起的细胞损伤和炎症下产生的，那么它们确实需要几个星期的时间在体内积聚。Lee认为，这可能就是为什么许多组织损伤（如肺部损伤）要等到发烧等症状出现很久后才会开始。如此来看，自身免疫可能是身体在清除新冠病毒后仍受到致命损伤的真正“凶手”。Lee说：“临床医生想的是，‘这个病毒致命性这么强，我们一定要清除病毒。’但病理学家可能会说，‘我们看到了很强的破坏力，但没看到多少病毒。’”
感染理论
多年来，科学家发现很多感染都能产生自身免疫。有些报告提出，感染疟原虫可导致机体开始攻击红细胞，引起贫血症。Epstein–Barr病毒可引起腺热（又被称为单核细胞增多症），被认为与几十种自身免疫性疾病有关，包括狼疮。要找到绝对的关联并不容易，因为研究人员很难证明究竟是感染造成了自身免疫性疾病，还是其他原因导致这些疾病的突然出现，Cue Biopharma生物医药公司的总裁Anish Suri说。Cue Biopharma位于马萨诸塞州剑桥市，正在研究对抗自身免疫的疗法。
链球菌咽喉炎是一个已被证实的例子。如果不加治疗，这种由酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）引发的疾病会激发一种名为风湿热的自身免疫反应，攻击器官，并可能导致永久性的心脏损伤。其他细菌也有可能引起自身免疫：胃中的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）被认为会引起免疫性血小板减少性紫癜（ITP），致使机体摧毁血液内的血小板。对于部分ITP患者来说，采用抗幽门螺杆菌的抗生素进行治疗，可以增加血小板数量，说明这种药物有助于逆转该疾病。
以色列Zabludowicz自身免疫疾病中心主任Yehuda Shoenfeld认为，COVID-19可能是自身免疫性疾病的诱发因素。2020年6月，他发表了一篇关于COVID-19和自身免疫的论文[6]，论文引用了同年4月的一份病例报告：一名65岁女性新冠患者的血小板计数突然骤降，需要进行血小板输注[7]。虽然并无充足证据证明这就是ITP，但有文献报告了几十例与COVID-19相关的其他ITP病例[8]。
有些人可能具有感染时容易产生自身免疫反应的遗传倾向。例如，某些人拥有编码免疫系统蛋白HLA-DRB1的DNA，Shoenfeld说HLA-DRB1因为和自身免疫有关而“不受待见”。还有一种相关的蛋白叫HLA-DQB1，这种蛋白被强烈怀疑会让一种现已停用的H1NI猪流感疫苗的接种者面临某种嗜睡症的患病风险，而这种嗜睡症被认为是由脑部神经元受到自身免疫攻击而导致的。
病原体触发自身免疫的另一种可能方式是：病原体的某一部分碰巧与人体细胞的成分类似。例如，酿脓链球菌拥有的M蛋白会模拟人类心脏的某些蛋白——这被称为“分子模拟机制”（molecular mimicry）。Shoenfeld及其合作者在2020年6月发表了一篇论文发现了大量新冠病毒刺突蛋白（新冠病毒利用该蛋白进入细胞）短序列和人类蛋白的相似之处。不过，也有人提醒说，这或许不会造成实质性影响。“这不是说病原体的模拟机制不是真的，”康奈尔大学的病毒学家Brian Wasik说，“但是，大部分的分子模拟机制都是通过在实验室检测病原体蛋白如何对抗体反应来定义的。”
另一种理论认为，感染引起的炎症会促使免疫系统将被摧毁细胞释放的内容物错误地视为“外源”，产生自身抗体对抗这些细胞碎片，分子生物学家Leona Gilbert说。Gilbert是芬兰Te?ted Oy诊疗公司的顾问，该公司正在销售一款自主开发的新冠病毒抗体检测试剂。伴随炎症出现的组织损伤给机体发出了自我攻击的命令，Gilbert说，“这正好触发了自身免疫疾病的发展。”
Lee研究的是膜联蛋白A2，他说，感染导致机体自身免疫的证据没有得到充分的重视。“面对这些证据，即使没有上百种疾病，至少也有几十种疾病需要我们的重新审视，”他说，“我就觉得，怎么没有人看到这些呢？
重新思考疗法
如果自身免疫的某个元素使人易感COVID-19或是因COVID-19而出现，那这对疾病治疗的意义也是不言而喻的。Casanova表示，假设预存的抗干扰素自身免疫会增加个体的患病风险，可以通过自身抗体的血检来发现它们——这种检测在研究实验室和大学医院已经越来越普及。
Casanova认为，如果这些人感染了新冠病毒，他们可以视情况尽早补充干扰素β——干扰素β不像其他干扰素那样易受到免疫系统的攻击。2020年11月发表的一项初步研究发现，一种吸入型干扰素β似乎能改善COVID患者的临床症状，提示研究人员应对这种疗法开展更大规模的临床试验[9]。
干扰素替换疗法旨在增强减弱的免疫系统的活动。但是一旦自身抗体开始攻击肺部和大脑等器官，一个简单粗暴的做法可能是抑制免疫系统。
即使在自身抗体成为焦点之前，已有观点认为细胞因子风暴可能是元凶，所以研究人员测试了免疫抑制类固醇（如地塞米松）或关节炎药物（如妥珠单抗和沙利鲁单抗）能否稳定COVID导致的免疫系统异常。世界卫生组织目前“强烈推荐”对重症患者使用地塞米松；1月7日[10]发表的临床试验结果显示，上述两种关节炎药物可以降低ICU患者的死亡率，英国目前正在给重症患者使用这两种药物。
免疫抑制类固醇地塞米松被用于治疗COVID-19重症患者。来源：EFE/Alamy
来自医生的提醒是，无论这些药是用来压制细胞因子风暴，还是用来对抗自身免疫，用药时间都要非常小心，以防干扰到机体与新冠病毒的搏斗。Suri指出，使用广谱免疫抑制剂会增加感染风险。包括Suri公司在内的几家公司正在开展临床前研究，他们想让改造后的分子靶向特异性免疫途径，而不会对所有免疫力都一刀切。
Lee说，如果能证明针对膜联蛋白A2和其他蛋白的自身抗体是COVID-19触发产生的，那么以下情况就值得研究一番：用某种程序先清除患者血浆中的这些抗体，再注入患者体内，看看会发生什么。
科学家很想知道自身免疫是否也与长期COVID有关。“首先，我们不知道这些自身抗体是否对长期COVID有贡献？如果有贡献，它们的“寿命”有多长？持续时间是多少？身体能继续产生这些自身抗体多久？”Ring问道。不过，回答这些问题涉及复杂的工作，因为人体天生就会产生各种不同的抗体，包括自身抗体。
Ring希望对病毒和自身免疫的研究，能为深受病毒感染后自身免疫（post-viral autoimmunity）困扰的个体找到他们迫切需要的答案，或许也包括COVID-19的自身免疫问题。“这些病人非常苦恼，”他说，“医生不相信他们，把他们转诊到精神科。如果能告诉他们，他们的病是真实存在的，并告诉他们致病原因，将具有非常重要的意义。”
参考文献：
1. Bastard, P. et al. Science 370, eabd4585 (2020).
2. Pozetto, B., Mogensen, K. E., Tovey, M. G. & Gresser, I. J. Infect. Dis. 150, 707–713 (1984).
3. Wang, E. Y. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20247205 (2020).
4. Zuo, Y. et al. Sci. Transl. Med. 12, eabd3876 (2020).
5. Zuniga, M. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.28.20248807 (2021).
6. Ehrenfeld, M. et al. Autoimmun. Rev. 19, 102597 (2020).
7. Zulfiqar, A.-A., Lorenzo-Villalba, N., Hassler, P. & Andrès, E. N. Engl. J. Med. 382, e43 (2020).
8. Bhattacharjee, S. & Banerjee, M. SN Compr. Clin. Med. https://doi.org/10.1007/s42399-020-00521-8 (2020).
9. Monk, P. D. et al. Lancet Respir. Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30511-7 (2020).
10. The REMAP-CAP Investigators et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.01.07.21249390 (2021).
原文以Rogue antibodies could be driving severe COVID-19为标题发表在2021年1月19日的《自然》的新闻特写版块上
本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Roxanne Khamsi