出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
题图｜视觉中国
创新药企业的选择，在很多人看来就是一个迷。
前不久，因为手握30多亿元现金又要融资，君实生物收到了上海证券交易所（以下简称“上交所”）的问询函。
本周二（6月21日），君实生物又因为新一轮定向募集资金的说明书受到投资界和产业界关注。
根据这份说明书，君实生物计划通过向特定对象发行股票的方式，募集不超过 39.69 亿元的资金。这些资金92%以上都将用于创新药研发。
而从明细看，该公司的创新药项目主要是围绕肿瘤疗法展开，其中仅与PD-1相关的投入就有27.7亿元，加上自有资金的投入总额超过33亿元。
从研究内容看，主要是PD-1的临床适应症扩展及其与化疗、小分子药物等的联合疗法研究，从临床准备中到临床三期都有。按照该公司的计划，这些项目将在3年内完成。也就说平摊到每一年金额都在10亿元左右。
在中国，PD-1这款药早已“卷”名在外。截至目前，国内获批的PD-1/PD-L1就有13款，其价格也是一降再降，年费用从上百万已经降到了2万元以内的新低，在今年的医保谈判之后还可能进一步降低。默沙东的K药等同类产品虽然在海外年销百亿美元的故事，在中国早已讲不通了。
君实生物的PD-1自从2019年正式销售以来，三年收入分别是7.74亿元、10.03亿元和4.12亿元，总计21.89亿元，平均到每年约为7亿多元。
这也令投资人和监管部门感到担忧。上述方案公布后，君实生物股价短暂上涨后一度下滑。
事实上，创新药企融资并不是新鲜事，就在去年百济神州在科创板IPO一次性就融资200亿元。
只是，在创新药融资越来越难的今天，如此重注PD-1是否明智？创新药企业如此大笔融资到底结果会如何？
在“卷王”上花这么多钱值吗？
特瑞普利单抗（PD-1）的代号是JS001号，也就是君实生物的第一个药，也是君实生物从一开始就非常重视的项目。
2012年到2021的9年里，君实生物至少融资17次，总金额超过92亿元，有36.79亿元用在了JS001相关的研究中。按照君实生物的研发计划，这一产品预计将花掉超过56亿元的研发投入。
这款药在中国获批了4个适应症，结合其预计9个以上适应症的目标来看，最终投入可能更多。如此重注也是基于企业对这一领域的看好。
君实生物在回复上交所的问询时，援引弗诺斯特沙利文的数据指出，中国PD-1/PD-L1单抗2020年市场规模137亿元。该公司认为，随着新产品以及新适应症获批和医患教育带来的可及性的增强，预计到2025年、2030年，市场规模可以达到519亿元和582亿元。
早在2021年，该公司的首席执行官李宁接受时代周报专访时还曾直言“只要有未被满足的临床需求，PD-1产品就可以就继续开发下去”。
今年以来，恒瑞医药原首席医学官、副总经理邹建军的加盟，以及在商业化策略和负责人方面的不停调试，都透露出他们将在这一领域发力的决心。
有接近君实生物人士向虎嗅进一步明确，实际上，君实生物看中的不是特瑞普利（PD-1），而是围绕其建立的整个“肿瘤免疫疗法”体系。
肿瘤免疫疗法，在今天已经为大众所熟知，PD-1作为免疫检查点抑制剂，是免疫疗法的基石之一，但并不是全部。根据Deeptech的一份行业研究报告，除了免疫检查点抑制剂，过继性细胞疗法、肿瘤疫苗均属此列。
仅在免疫检查点抑制剂领域，除了PD-1/PD-L1这一靶点，还有CTLA-4，以及下一代靶点LAG-3、TIM-3 和 TIGIT 等。
全球已上市免疫检查点抑制剂基本情况。
来自：Deeptech《2022年全球肿瘤免疫疗法技术与行业研究报告》
其中，PD-1/PD-L1是目前市场主流，占据了90%左右的市场。全球卖得最好的PD-1——默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗），俗称“K药”，2021年销售额接近172亿美元，是除了新冠疫苗以外，卖得最好的药品。
在中国主要的创新型药企几乎都有相关布局，恒瑞医药的管线中可以找到所有免疫检查点常见靶点的踪迹。
从战略上讲，这一疗法是兵家必争之地。
从临床使用上看，近年来医保谈判之下，越来越的肿瘤患者用上了这种疗法并从中获益。
全国最大的肿瘤患者线上社区与癌共舞论坛版主、辽油宝石花医院肿瘤中心副主任申龙海告诉虎嗅，针对特定人群，这种疗法确实提高了部分肿瘤患者的5年生存率。由于肿瘤免疫逃逸机制复杂，目前单独使用总的有效率20%左右，多手段联合治疗可以进一步增加疗效。极少数患者也会出现严重免疫不良反应甚至危及生命。
麻省理工学院的研究团队，近日在Nature子刊上发表的一项研究成果也表明，超过30%的肿瘤患者找不到致癌基因突变，更不用说对症下药了。
已有研究中，也有联合治疗方案在提高有效率、解决耐药性等问题上有所突破。
从这个意义上讲，PD-1/PD-L1及其联合疗法的进一步研究确有需求，也有其必要性。与生命的价值相比，投入再多的金钱都不为过。
不过，在商言商。对具体企业，这是否为正确的选择？
对于君实生物来说，PD-1是其在创新药棋盘上落下的第一子，肿瘤免疫疗法是从一开始就锚定的赛道。到了今天，尽管销售额不仅如此人意，这一领域仍然是其最擅长，也最值得开发的“王牌”。
可以看到，截至目前，该公司商业化的产品有3个，除了PD-1抑制剂特瑞普利，还有新冠中和抗体埃特司韦单抗，以及阿达木单抗。
其中，阿达木单抗刚刚获批；去年营收中占据相当比例的中和抗体，以及此前被给予厚望的新冠小分子药，都是所有人心照不宣的、不可持续的收入来源。
在研管线中，除了新冠小分子口服药VV116以外，几乎都是肿瘤药，炙手可热的ADC、mRNA、siRNA，以及细胞治疗和疫苗等都有涉及，但从进度上看，普遍仍然是长线布局。
因此，无论是从研发进度还是商业化的程度来看，PD-1和围绕PD-1搭建起来的肿瘤免疫治疗体系，都是最成熟的。
至于是否正确，同写意美国医药特约评论员孟八一向虎嗅指出，战略选择“谈不上对错”。创新药本身就是高风险的行业，本质上是一场“烧钱”的游戏。在这个过程中，跨国巨头也可能濒临破产，濒临破产的小公司也可能因为一个项目的成功举世瞩目。
这样的不确定性也正是创新药的一大魅力。
根据君实生物公开披露，2022年一季度，特瑞普利的销售与去年第四季度相比已经增长了211%，与去年同期比也有超过34%的增幅，“销售活动逐步走出低谷”。
也许对免疫疗法能否在中国获得商业上的成功这一问题，只能靠包括君实生物在内的创新药企，拿更多临床试验结果和持续更新的销售业绩来作答了。
为啥这么拼？
最近两年，中国医药企业对创新药的投入，甚至达到了令业界和旁观者心惊的地步。
在中国，国内医药企业历来不重视研发。2015年，中国生物拿出10亿元做研发已经令行业奔走相告。5年前，恒瑞医药拿出12.7%的营收做研发，就被奉为“一哥”了。
到了2021年，传统药企中，华海药业、丽珠制药、健康元等，在新药研发上的投入增幅都超过了营收的50%。石药集团、先声药业、海思科、信立泰等，都纷纷拿出了当年营收的20%以上用来做研发。
恒瑞医药一年的研发投入更是超过了60亿元，这个数字相当于其当年总营收的24%左右，几乎是前一年净利润的全部！
创新药企更不用说了。信达生物、君实生物、诺诚健华、百奥泰等的研发投入在收入中的占比都在50%以上。
研发投入在全国医药企业中居首位的百济神州，去年一次性融资200亿元，而此前，百济神州已经“烧掉”了200多亿元。仅2021年一年，他们用掉的研发费用就约为95亿元。
在其背后，创新药对于药企的意义已经今非昔比。仿制药一致性评价和集中带量采购（简称“集采”），让很多躺赢多年的药企陷入困境，创新药虽然“奢侈”，而且短期内还无法拿到高额收益，却是不可不备的。
简而言之，中国药企拼了。
然而因为生命科学领域未知的东西太多，相比其他产业，创新药研发风险也更高。
谈到药物创新的风险，孟八一认为，药物创新的风险甚至大于赌场。“赌场是48:52的游戏，创新药是1:9的游戏。”他向虎嗅表示。
从发现“十亿美元分子”，到每一次关键试验的成败，再到跨越商业化前的“死亡峡谷”，在这场“九死一生”游戏中，政策、资本、企业等各方都在小心经营，才能维持一个微妙的平衡。
中国创新药此前盲目扩张埋下了恶果，如今进入回调阶段，势必有一批创新药企难以持续，行业保守估计也会有300到500家biotech 消失。
“创新药最大的勇气不是做下去，而是停下来。”孟八一告诉虎嗅。
不能及时止损，损失会更大，这是广泛认可的商业逻辑。但是在中国，止损似乎是很难做出的决定。背负了沉重期望的创业者，一旦入场，就像过河的小卒，只能前进不能后退了。
就在前几天，因为股价连续30天低于1美元，在美国纳斯达克上市的中国创新药企康乃德生物收到了通知，如果在规定时间内不能上涨，就面临退市，给出的最后期限是12月13日，或将成为第一个退市中国biotech公司。
这家公司账面上仍有17亿元的现金，根据行业人士向深蓝观透露，如果此时退市，通过私有化公司还可能白赚14亿元。但是因为涉及高点进场的股东，实际上还是很难操作。
这在国内就更难了。堵车的时候，能弃车逃跑的人是幸福的。现实中，因为观念等原因，大多数中国创业者选择硬着头皮，死扛到底。
这也给中国创新药企和创始人们平添了某种悲壮的气质。不过，这不是无可回避的命运。
融资、迟迟不能盈利，“烧钱”研发，基本上是全球Biotech 的生存常态。对它们中的大多数来说，最好的结果就是卖掉研发成果，或干脆把公司卖给跨国巨头。也就是说，相当一部分创新药企没有商业化的部分。
中国创新药产业的特殊性还在于，其曾处于一个机遇期。
中国社会科学公共政策研究中心特约研究员贺滨告诉虎嗅，过去一段时间，因为大分子生物药同一靶点可以从多种路径实现的特点，专利保护作用有限，给中国创新药发展赢得了一段“窗口期”。
集采和医保谈判，在一定程度上抑制了创新药在这个机会“窗口期”的商业价值，药企可能会过一段苦日子，这种影响与医保政策高度相关，中国的创新药产业经过磨砺会变得更强，甚至出现跨国巨头的可能性还是存在的。
对各家企业来说，目前所处的调整期，确实是需要奋力一搏关键期。谁能突围成功，也将是持续的看点。