出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 陈伊凡
头图 |《绝命毒师》剧照
AI在制药界急速破冰。
就在6月13日，全球疫苗界“四大天王”之一赛诺菲，宣布“All in”人工智能（AI）。该公司现任首席执行官保罗·哈德逊（Paul Hudson）高调：“我们的目标是成为第一家大规模由人工智能驱动的制药公司。”
这家法国制药巨头是全球跨国药企中最重视AI和数据科学的。截至目前，根据公开信息，仅2022年赛诺菲大手笔与AI制药公司合作的4个项目，总规模87亿美元以上，直接付出去的首付就超过了11.4亿美元，占到其当年研发投入的15.83%。其中预计规模最大的一笔，首付款就给出了1亿美元。这在整个AI制药界都是堪称“炸裂”的存在。
医药研发关乎人命、投入大、风险高，从业者也往往更加谨慎、保守，为了规避风险，更习惯使用成熟技术，很难接受新事物。因此，虽然很多跨国药企在纷纷设立AI部门，甚至开发算法，但传统的研发模式仍是主导，很多合作都围绕成熟方法难以做到的领域，或者开发中某些细节技术进行。
在AI制药，乃至整个AI技术领域，商业化仍然作为难题被广泛讨论。
如今，赛诺菲作为全球TOP10之列的大药企，营业收入还在持续增长，率先宣布倚重AI技术，对大多数创业中还未盈利的AI制药公司来说，无疑是一剂“强心剂”。对于传统而难以改变的医药行业，似乎正在在释放某种急剧变革的信号。
赛诺菲为什么会做这样的决定？这样的风向标会给行业带来什么变化？
激进转向AI
传统制药企业全面引入AI技术，并基于此大规模推出产品，在制药行业并不多见。
根据赛诺菲在上述官宣中所说，该公司已经与人工智能平台公司Aily Labs合作开发出了一款应用程序“plai”，这一程序可以提供实时、反应性数据交互，并提供覆盖赛诺菲所有活动的360°全景视图。其中汇聚了赛诺菲内部所有职能部门的可用数据。
赛诺菲数千名团队执行者，可以利用这一应用程序，借助AI的力量随时获得见解和个性化的“假设”场景。该公司认为，这将有助于提高决策者的洞察力，使他们做出“更好的日常决策”。进而还会提高从研发到临床，从制造、生产到业务分析的整个价值链的生产力。
这意味着，不只药物研发，赛诺菲每一个工作环节几乎都将有AI的身影，不仅药物研发的逻辑要变，整个制药企业的经营、管理都发生了巨大的改变。实际上，是在急剧向AI制药公司转型。
这背后，赛诺菲在研发环节早就在大量引入AI技术。
其中，与全球头部AI制药公司Exscientia的合作，总规模预计将达到53亿美元，也就是前述提到的“首付”就有1亿美元的合作。这项合作中，涉及了15个肿瘤和免疫领域的新型小分子创新药。
在中国，与AI制药公司英矽智能的一项合作，预付款2150万美元，潜在总价值12亿美元，在当时还刷新了中国AI制药合作的记录。
并购Amunix的过程中，赛诺菲直接就支付了10亿美元，未来总规模预计可以达到12.25亿美元，在这笔交易中，赛诺菲还获得了HER2靶点T细胞接合剂AMX-818等所有在研管线。
赛诺菲总结AI制药在研发中的作用时提到，AI已经将研发团队突破性研究过程，从几周缩短到了几个小时，在此期间，免疫学、肿瘤学或神经学治疗领域潜在靶点识别效率提高了20%到30%。在他们重注的mRNA领域，核心部门脂质纳米颗粒的预测速度，也从几个月提高到了几天。
不过，这一阶段，赛诺菲对AI的兴趣仍然没有脱离大型药企对外合作的一贯逻辑——也就是，在自研管线之外，也会license-in（许可引进）有潜力的研发管线。
尽管AI是其主要驱动力量，合作背后的逻辑大多仍然是购买管线、合作开发产品。覆盖的产品线也是赛诺菲的优势领域——肿瘤、免疫疾病。除了AI技术在前期的发现靶点、验证靶点、优化化合物等能力，合作者后续推动临床试验的能力也是其关注重点。
相比之下，公司内部从研发到生产、销售全面引入AI技术，这一步略显激进的大棋，其中需要的人力、物力、财力，以及对整个战略的影响，都不是首付总额十几亿美元的“大手笔”合作可以相提并论的，在跨国药企竞争激烈的形势下，也可谓是兵行险招。
从近年来的财务报告情况看，赛诺菲的营业收入仍然保持较好的增长势头，2022年，赛诺菲总营业收入429.97亿欧元，约合470.22亿美元，在全球所有药企中排在第八位，虽然排名下滑了一位，营收也还有7%左右的增长，其主打产品Dupixent（达必妥）收入增幅超过了40%，到今年一季度仍然保持了快速增长的势头；非新冠疫苗业务也在恢复。
在这种情况下，赛诺菲为什么要兵行险招呢？
“疫苗之王”没有退路
但这条路对于赛诺菲来说，似乎是不得不走的一条路。相比其他巨头的徐徐图之，赛诺菲已经不得不尽快拥抱AI。
2020年3月16日，美国西雅图一剂全新的疫苗注入志愿者体内。这在赛诺菲等疫苗巨头历史上算得上是十分黑暗的一天，但还远不是最黑暗的。
这款代号mRNA-1273的疫苗，由美国Biotech莫德纳用63天开发完成，在这一年年底就快速获批上市了。mRNA这一新技术，将疫苗开发的周期从8到14年缩短到了1到2年。
而坚持用成熟技术的赛诺菲、GSK，不仅开局晚了，疫苗研发的后续进展也都不如想象中顺利。
疫苗开发技术难度高、研发周期长，长期以来掌握在辉瑞、默沙东、GSK和赛诺菲手里，这四家企业也被并称为“全球疫苗四大天王”。4家中，只有辉瑞直接选择与BioNTech合作，吃到了红利。其余3家都纷纷落败，痛失了良机。
到2021年初，当大众还期待期三期临床试验结果之时，赛诺菲已与强生、辉瑞签订协议，要为后两者代工疫苗了。
这实际上也宣告了这家“疫苗之王”在新冠疫苗竞赛中的落败，这对赛诺菲可谓是一记重击。
回溯历史，赛诺菲可是“国企”转型的典范。靠着法国政府的支持和管理者的胆识魄力，赛诺菲快速扩大，从1970年代石油公司旗下的一家医保保健公司，到后来通过20多次并购跃居全球第三大制药公司。其间吞并过大于自身近2倍的安万特，在疫苗、心血管、糖尿病等领域都曾经是顶级玩家。
在糖尿病用药领域，赛诺菲曾经凭借来得时（甘精胰岛素）占据全球40%左右的胰岛素市场；在心血管方面，赛诺菲的“氯吡格雷”，曾经是年销百亿美元的超级“重磅炸弹”；现在的“销冠”达必妥（Dupixent，化学名：度普利尤单抗，用于“牛皮癣”等自身免疫性疾病）、奥巴捷（Aubagio，化学名：特立氟胺，用于多发硬化症）也都是增长势头很猛的产品。
然而，随着新药研发进入瓶颈期，有商业化潜力且可成药的靶点越来越少，新药上市前的研发速度之争、上市后围绕专利权的攻防战，都对药企的研发能力提出了更高的要求。自主研发能力不够、投入不足、过度依赖买入研发管线的发展模式，已经不足以支撑赛诺菲续写辉煌的野心了。
“稳中求进，再进却难”，这是Fiona Yu女士在其《制药巨擘的成功密码》一书中，对赛诺菲困境的精准定位。
这一点在新冠疫苗研发竞赛落败上得到了充分体现。在此前的多款重磅药的竞争中，也都有所体现。
比如：最近炙手可热的减肥“神药”GLP-1受体激动剂，诺和诺德司美格鲁肽、礼来的度拉糖肽，2022年销售额总和接近200亿美元。赛诺菲也曾经买入过，但是因为技术落后，虽然上市更早，但是市场表现不佳，后来受到整体战略变动的影响——2019年底，因为竞争激烈，而自身研发进程缓慢，他们已经将糖尿病、心血管列为非核心产品，市场表现更加平平。
此外，糖尿病领域的另一个“新星”SGLT-2抑制剂，血液病领域的新秀BTK抑制剂，预计也有百亿美元市场规模的新型降胆固醇药PCSK9抑制剂，赛诺菲都收购过管线，后来不是临床试验失败了，就是陷入了专利纠纷。
可以说，战略眼光上，赛诺菲不输于任何巨头，在过去几十年几乎每次进入新赛道，都会快速碾压对手，成为龙头。
然而，赛诺菲一直对研发的重视程度不够。进入2000年代，他们的研发投入急剧加大，但是经常不到其药品销售收入的17%，在跨国药企只是平均水平。
药品有其生命周期，近年来，赛诺菲的“销冠”波立维（化学名：氯吡格雷）、来得时、安博维（化学名：厄贝沙坦）等都已经过了快速发展、利润高企的时代。其中，来得时在2022年第四季度销售收入已经下滑了27.6%。“新秀”达必妥、奥巴捷，也面临着来自后来者，甚至仿制药的竞争压力。
如果再没有新的“十亿美元分子”上线，赛诺菲还能不能保住TOP10的宝座都是问题。
接下来怎么办，对于赛诺菲已经没有太多考虑的时间了。新冠时期，mRNA疫苗已经让人们见识到了新技术的威力，AI会是下一个化腐朽为神奇的利器吗？
2022年第四季度赛诺菲部分核心和非核心业务板块收入下滑明显。来自赛诺菲2022年财报。
AI制药：未来看好，短期高估
不只赛诺菲，跨国药企对AI技术的重视程度都有提高的倾向。
就在赛诺菲高调宣布“all in”AI技术以前，他的老对手礼来宣布了一项与晶泰科技的合作，根据协议礼来最高将为这项合作支付2.5亿美元的费用，具体内容是利用晶泰科技的小分子药物发现平台 ID4Inno，针对某个未披露的创新靶点，研发首创新药。
2022年，礼来也有3项与AI制药企业合作的大单，订单总额超过了20亿美元，涉及至少4个靶点和5个管线。
此外，辉瑞、百时美施贵宝、安进、默沙东、阿斯利康、艾伯维、拜耳、武田等跨国药企也都在与AI制药公司、高校的人工智能团队合作，尝试用新技术来助力新药研发。
2020年以来，AI在生物医药领域接连有新的突破，其中就包括Deepmind开发的Alphaford2成功预测蛋白质结构，以及后来的生成式蛋白质等新技术。
chatGPT惊艳世界以后，生物医药界也开始对这一领域有更多的想象。蛋白质生成的过程，与自然语言生成有天然的对应关系，mRNA药物研发中序列优化的过程，也天然与GPT的统计规律切合。连医药领域的创业者也感慨AI制药技术已经大大加快了寻找靶点、解析蛋白结构的速度。
AI技术在大分子从头设计领域，已经可以创造出自然界根本不存在的蛋白质，也可以表现出与天然蛋白质一样的功能。这也改变了以往大海捞针式寻找满足需求蛋白质氨基酸序列的研发方式，有望帮助人类更好地应对下一次公共卫生事件。
事实上，与此前AI制药往往是锦上添花不同，随着新药研发越来越复杂，类似多特异性抗体、mRNA这样的复杂药物的开发，已经无法脱离AI技术了。因此，药企与AI的结合，也开始被视为一种利好。可以看到，受“all in” AI消息提振，赛诺菲的股价也有了抬头的趋势，3天累计上涨了3%，有从4月份以来“跌跌不休”中走出来的迹象。
尽管如此，对AI在生物医药领域能够发挥多大作用，从学术界到产业界也是一直存在争议的。有行业专家曾公开表示，AI现在在生物医药领域仍然处于很早期阶段，“目前还没有一款药是AI设计出来的。未来的发展前景是看好的，但是短期内的价值一定是被高估的。”
如果AI真的能够提升效率，提高临床成功率，那么医药界没有任何理由拒绝这个新技术。这也是医药行业普遍存在的观点，只是这种确定性仍然有待双方的探索。
从事药物研发的业内人士告诉虎嗅，大药企布局AI制药技术很多也只是在布局未来，类似于对某个有潜力靶点的布局，未雨绸缪的意义更大。“万一成功了，他们也不至于落后太多”。
AI制药行业人士也曾向虎嗅表示，不能太神化AI技术，它能解决一定的问题，但是并非万能灵药。而且AI制药技术的发展也不能只靠提供AI技术的公司。“我们需要制药界朋友的支持。”另有涉足AI制药业务的互联网大厂高管曾这样公开表示。
事实是，除了仍然没有一款AI设计的药物获批，生命科学基础研究的不足、AI技术需要的优质数据难以获得，以及AI能在多大程度上提高候选药物在临床试验中的成功率，AI制药目前仍停留在“老药新用”能否设计出全球首创新药等问题，还都有待业界给出解答。
AI到底能在多大程度上改变医药行业、解除制药界大佬的困境？对此，保罗·哈德逊也坦陈：“我们只是触及了皮毛。”
无论如何，AI技术也只是新药研发中的一种推动力量，并非决定性力量。在这种情况下，漂泊在新药研发大海中的跨国药企、biotech，确实可以选择抱紧的AI制药等新技术，只是真正的“救命良药”，或许还是要从真正的临床需求和自身潜力中去挖掘。