器官移植重大进展,冷冻100天的肾脏带来新生
2023-07-04 11:50

器官移植重大进展,冷冻100天的肾脏带来新生

本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:药明康德内容团队,原文标题:《冻结时间!《科学》报道器官移植重大进展,冷冻100天的肾脏带来新生》,头图来自:视觉中国


器官移植手术,是一场争分夺秒的生死赛跑。一枚刚刚从捐献者体内取下的器官,“保质期”往往只有几个小时。一旦超过时间限制,离体的器官就会因为长期处于缺血状态而出现不可逆的损伤,丧失移植的可能性。


世界卫生组织估计,在需要进行器官移植的人群中,实际能得到器官的人不足10%;另一方面,捐献的心、肺中有超过60%都未能及时移植而遭到浪费。如果能大幅延长器官的离体保存时间,对很多等待器官的人来说将是救命的好消息!


通过冷冻来保存器官的想法在科幻作品中屡见不鲜,而在现实世界中,科学家已经能在冷冻保护剂的帮助下低温保存血液与胚胎。但要保存完整的器官并维持器官活力,有两个绕不开的障碍需要解决。


第一个障碍来自“冷冻”过程。当我们将一杯水冻住,液态水会结成冰晶。对于细胞,情况同样如此。冰晶尖锐的边缘会像刀子一样割开细胞,令细胞液流出。细胞液中的盐分最后也会在冷冻的组织里富集,产生毒性。如果你冷冻过绿叶菜,会发现菜叶在解冻后很容易烂掉,就是因为细胞遭到了损伤。


第二个障碍则来自“解冻”环节。无论是室温下自然解冻,还是通过加热、微波解冻,都会出现解冻不均匀的现象。同一器官中的组织会以不同速度升温,相邻组织间膨胀或收缩的作用力最终也会破坏组织的完整性。


在一项近期发表于《自然-通讯》杂志的研究中,来自明尼苏达大学的研究团队取得了重磅突破。他们相继解决了这两个器官低温保存中的难题,实现了大鼠肾脏的低温冷冻与解冻。其中,保存100天的大鼠肾脏在解冻后依旧能保持活力,接受肾脏移植的大鼠健康存活。这项进展同样受到《科学》杂志关注,相关报道被选为最新一期《科学》的封面故事。



▲研究论文发表于《自然-通讯》;《科学》杂志的封面故事对该研究进行了深度报道。(图片来源:《自然-通讯》/《科学》网站)


首先对于冷冻过程中的问题,关键在于器官需要处在远低于冰点的温度下,但又尽量不结冰。早在1985年,就有科学家在一篇《自然》论文中,用一种起到低温保护作用的“鸡尾酒”试剂取代了胚胎细胞里的水。这时,即使胚胎保存在-196℃的液氮中,其中的水分子也不会结成冰晶,而是玻璃化——变为像玻璃一样坚硬但光滑的状态。


不过,要将这一策略拓展、应用于更大的器官,面临着又一项障碍:足够剂量的冷冻保护剂具有毒性,造成额外的损伤。在最新论文中,研究者对冷冻保护剂“鸡尾酒”的成分进行了探索,发现用乙二醇取代原本保护剂中的丙二醇后,名为VMP的冷冻保护剂肾脏毒性较低。研究团队将这种冷冻保护剂注射至组织中后,在冷却时可以快速实现器官组织中水分子的玻璃化,而不会造成损伤。


在解决了第一个问题后,解冻环节的挑战显得更为艰巨。从前面的问题描述中我们看到,解决这一问题的关键在于,要让不规则的器官在解冻时均匀地升温。为此,研究团队使用了一种“纳米升温”(nanowarming)技术。


冷冻器官之前,在注射冷冻保护剂的同时,一些纳米级别的氧化铁颗粒也一同被注射至组织中。这些颗粒通过毛细血管均匀分布在器官内,解冻时,器官会处在交变磁场中,其中的纳米颗粒被加热,成为一个个均匀分布的微型热源,在90秒之内实现了整个肾脏的均匀升温解冻。至于这些纳米氧化铁和冷冻保护剂也不用担心——完成解冻后,研究团队通过灌注移除了这些成分。


▲“纳米升温”流程示意图(图片来源:参考资料[1])


最终,解冻后的大鼠肾脏能够保持正常的生理功能随后,研究团队利用这批肾脏进行了移植实验。他们将5枚在-150℃低温状态下保存的大鼠肾脏,分别移植至5只活体大鼠体内,其中最久的保存时间达到了100天。


结果,这5只大鼠均在手术中存活,并且在移植后30天内恢复了完整的肾脏功能!


▲“纳米升温”组与对照组肾脏的外观和组织学对比(图片来源:参考资料[1])


研究人员表示,这项技术还需要更多动物研究才能进入人体临床试验,但这项突破有望显著提升等待器官移植的人们成功存活的机会。基于这项技术,研究者或许能开发出器官、皮肤等组织的冷冻库,缓解器官短缺。除了在再生医学中的用途,这项技术还有潜力在物种保护、遗传学、水产养殖等领域起到重要作用。


▲图片展示了最新研究实现低温保存肾脏的流程(图片来源:参考资料[2]; C. BICKEL/SCIENCE)


《科学》杂志的报道指出,除了明尼苏达大学的研究团队,另一些实验室正尝试通过利用其他手段实现器官的长期保存。


例如,哈佛大学和马萨诸塞州总医院的科学家们从自然界的林蛙(Rana sylvatica)中获得了灵感。这种可以生活在北极地区的蛙类,能在连续几个月-16℃的冷冻后恢复生命力。研究团队揭示了它们的一系列抗冻秘诀:林蛙的肝脏产生大量葡萄糖,作为冷冻保护剂;其血管中的特殊蛋白可以引导冰晶在血管,而不是其他更脆弱的组织中形成……通过对林蛙的学习,研究团队设计了一种合成糖来保护肝脏,在-4℃的条件下将人类肝脏保存了27小时;此外,与造雪用的冰核Snomax结合,可以在-15℃下将组织储存5天,并且解冻后损伤有限。


另一边,加州大学伯克利分校的研究团队正尝试用更高的压力来解决问题。他们在不造成损伤的情况下,在较高的压力下冷冻器官,从而限制冰晶的形成。利用这一策略,研究团队将一枚猪心脏在-4℃下保存了21小时,随后移植至一只健康的猪体内。这只移植的心脏顺利跳动,并且这一策略无需使用大量冷冻保护剂,减少了毒性副作用。


通往最终临床应用的道路还很遥远,但在这些不断涌现的突破中,器官低温保存的前景正在浮现。我们期待,在这条道路的终点,是一个更多患者可以通过器官移植得到救治的未来。


参考资料:

[1] Han, Z., Rao, J.S., Gangwar, L. et al. Vitrification and nanowarming enable long-term organ cryopreservation and life-sustaining kidney transplantation in a rat model. Nat Commun 14, 3407 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-38824-8

[2] FROZEN IN TIME. Retrieved June 21st, 2023 from https://www.science.org/content/article/how-to-deep-freeze-entire-organ-bring-it-back-to-life

[3] In a first for organ transplantation, cryogenically frozen rat kidneys still usable after 100 days. Retrieved June 26th, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-06-transplantation-cryogenically-frozen-rat-kidneys.html


本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:药明康德内容团队

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