题图：我母亲的“痘疤”，我儿子的“卡疤”和我的“没疤”。本文来自微信公众号：瘦驼科学午夜档（shoutuokexuewuyedang），作者： 藏狐的报恩，虎嗅获授权发表。
昨天，我儿子指着我母亲左臂上的疤问：“奶奶，你这里是怎么弄的呀？”
那是一片指甲盖大小的“痘疤”。
一场大捷的注脚——疫苗严重不良反应
我母亲出生于1955年，在她出生前5年，也就是1950年，我国的天花病例还超过4万例，因病死亡人数近8000人。1950年10月，周恩来签发了中央人民政府政务院《关于发动秋季种痘运动的指示》，新中国第一次开展全国性的计划免疫运动。到1952年，已经有超过5亿人次接种牛痘，考虑到当时的人口数量，在不到两年时间里，很多人重复接种了多次。
“种痘”，就是用痘苗病毒感染人，让人的免疫系统识别痘苗病毒的同时，抵抗与之类似的天花病毒的入侵。痘苗病毒是天花病毒的假想敌部队。不过，人类大规模使用的痘苗病毒并不是更广为人知的牛痘，目前的分子生物学研究发现它跟牛痘以及天花病毒都有一定的区别。我妈妈那时候接种的痘苗病毒的源头来自于1926年。
1926年2月，一名西北军士兵刘广胜，约25岁左右患天花住北平传染病医院。当时中央防疫处第三科痘苗股负责人兽医齐长庆到医院采取患者带脓的疱痂接种在猴皮肤上，待猴出痘后又转种另一只猴，如此再传一代。之后又将从猴体上取得的疱浆接种家兔的皮肤和睾丸，连续传三代，再转种牛犊皮肤上。在牛皮肤上连续传三代，该毒种在牛皮肤第三代时的发痘情况与日本株近似。采集第三代牛皮肤上的痘疱作为生产痘苗用的毒种，被命名为“天坛株”痘苗病毒。以后将此毒种（痘疱）浸泡在60％甘油中置冰箱保存。每年生产前，取出痘疱加适量生理盐水研磨成匀浆在家兔皮肤上传3～4代，再接种牛犊皮肤经育疱后收取之痘疱作为生产用毒种。
——《中国生物制品发展史略》
齐长庆先生
在那个战乱的年代，“天坛株”辗转得以保存，最后发展成为新中国抗击天花最有力的武器。1896年出生的齐长庆先生，不但研发了天花疫苗“天坛株”，还在1931年开发了中国第一种狂犬病疫苗——“狂犬病毒北京株”，并建立了中国的实验动物最早的管理体系。
“天坛”和“北京”得名于他工作过的“民国中央防疫处”，这个坐落于天坛边上的单位成立于1919年，是中国现代公共卫生建立的基石。抗战爆发后，齐长庆先生先是随大部队撤离到香港从事疫苗和血清生产，又在香港沦陷后北上兰州。那时候中国的疫苗生产研发力量，分散到了南京、昆明、兰州等地。这几天大家可能从各种媒体上了解到了我国现在的疫苗生产企业的基本情况，一定对“天坛”、“兰州”、“昆明”并不陌生。
齐长庆先生建国后担任兰州生物制品研究所所长，于1992年去世，享年96岁。他在中央防疫处一同与天花抗争的同事汤飞凡，曾被誉为与诺贝尔奖最近的中国人的汤飞凡，则没有活到人类战胜天花那一天，他在1958年9月30日在北京自杀身亡。
种痘，是用专用的接种针划破皮肤，把疫苗接种在伤口上。相比于天花病毒，痘苗病毒温和得多，但是依然会造成发热和皮肤溃烂等反应。
天花疫苗和接种针
种痘之后的皮肤溃烂，有的会持续一两个月不愈
一个23岁健康女性接种天花疫苗之后的2-51天的皮肤损伤，图片来源：新英格兰医学杂志
与皮肤的反应相比，更严重的不良反应风险则来自天花疫苗本身，由于采用的痘苗病毒是活病毒，在某些特殊的情况下，如果接种者因为某些先天、后天疾病，或是由于服用某些特殊药物而存在免疫抑制，痘苗病毒有可能会造成严重的不良反应甚至可以致死，致死性严重不良反应的概率约为百万次分之一。
种痘运动时期我国的公共卫生体系还相当不完善，我母亲跟我讲，当时种痘的赤脚医生甚至“开玩笑”地在一位老人手上乱种疫苗，导致那位老人手肿大溃烂很久不能劳作。即便如此，到1961年，我国境内不再有天花病例，也就是说，中国的那些“麻子”，不管是王麻子还是张麻子，都没有57岁以下的了。
人类最后一名“天然”天花病人——索马里人Ali Maow Maalin于1977年10月26日被治愈。1980年5月8日，连续一年半没有新发病例，世卫组织宣布天花被消灭。1981年，我国原则上不再进行天花疫苗接种，但是部分省市继续了两三年。山东于1983年不再种痘，于是我的胳膊上就不再有那个痘疤。
Mallin日后成了一名药品商人，并积极参与了索马里的脊髓灰质炎免疫项目
从1950年到1981年间，数十亿计的中国人进行了天花疫苗接种，哪怕不考虑我国当时相对混乱的公共卫生医疗体系，按照百万分之一的致死性不良反应计算，也有近千人因为种痘而陷入极度危险的状况。
作为人类对抗疾病史上第一个也是唯一一次大捷的注脚，这些人的故事我们无从知晓。
算不清楚的“囚徒困境”
没有什么比儿童的疫苗接种更能体现个人选择和集体利益的矛盾了。人群中较彻底的疫苗接种能从根本上消灭某种疾病......不过要根除一种疾病，只需人群中的大多数人口接受疫苗接种，而不是100%。
所以，如果你个人不喜欢接种疫苗，只需要等待足够多的人接种后产生的“群体免疫”来为你提供保护。不幸的是，持这种观点的人越多，根除这种疾病的希望就越小——群体免疫就越难以实现，因为留在人群中的潜在携带者将越多。
这是一个经典情形，其逻辑类似于著名的“囚徒困境”：你永远不能确定怎样做能使自己的利益最大化，是径直要求自己想要的，还是稍微要求少一点——最终结果完全取决于其他人的做法。
假设有两名彼此不能交流的囚徒，每个人都被告知：“如果你背叛另一个人，而他/她却没有背叛你，你将会被释放，而他/她将被囚禁十年；如果你背叛对方，他/她也背叛了你，那么你们将都被囚禁十年；如果你们都没有背叛对方，那么你们将都被囚禁一年。”将接种疫苗设想成相当于一年监禁，而感染该疾病为十年监禁。如果每个人都接种疫苗，则相当于每个人都被囚禁一年；如果没有一个人接种疫苗，则所有人都被囚禁十年；如果其他人都接种疫苗而你没有，你则被释放。
——《勾勒姆医生：作为科学的医学与作为救助手段的医学》
然而，在实实在在的人生赌场里，囚徒困境绝非如模型般透明清澈。
我儿子指着自己左臂上的一个小小的硬结般的疤痕问我：“不是从你那时候就不种痘了吗？为什么我的胳膊上也有这样的疤？”各位不妨撩起袖子来看看，自己左右臂的三角肌上，有几个这样的疤？绝大部分人，有一个；如果你26岁以上，可能有俩个；如果你有三个，那说明你很大可能是个农村孩子。
这种疤，是注射卡介苗的证据。卡介苗，和痘苗一样是一种古老的疫苗，用来对付一种古老的疾病——结核。与痘苗一样，卡介苗也是一种“减毒活疫苗”。经过13年230代培养，科学家把可以导致结核病的牛结核分支杆菌的毒性降低，使之不再会对健康的人体造成严重危害。如果说痘苗是招募了一支队伍化妆成为敌人作为假想敌，那卡介苗更像是把敌军俘虏改造成了假想敌。
1921年，卡介苗由著名的法国巴斯的研究所投入临床应用，几年时间里积累了良好的口碑。1929年，德国吕贝克市引进了卡介苗，在吕贝克市立医院进行生产。1930年初，吕贝克市的新生儿们吃到了本市生产的口服卡介苗。在接下来的一年里，吕贝克市接种了卡介苗的251个新生儿里，有72人离奇死亡，其中68人被确诊死因是结核病。
“法国人拿我们德国人做实验！”
最终的调查报告显示，吕贝克市立医院的工作人员操作不慎，把一株高致病性的结核分支杆菌带进了生产疫苗的发酵罐里。生产流程合格的卡介苗，依然是安全的。
在之后的几十年里，为了进一步降低不良反应率，科学家们改变了卡介苗的接种方式，从口服，改成了更安全的皮下注射。与痘苗类似，卡介苗的致死性不良反应发生率也在百万次分之一左右，那些严重不良反应的发生也跟接种者的免疫力低下脱不开干系。
安全性之外，衡量疫苗优劣的最核心数据是有效性如何。天花疫苗无疑是非常有效的，而评价卡介苗的有效性无疑要复杂得多。
1950年，英国医学研究理事会在北伦敦、曼城和伯明翰开展了一项试验，在这些地方，14100名14岁半到15岁的学童接受了卡介苗接种，他们的同学，另外13200人，则作为对照组。几年后，英国的医生们统计出，卡介苗对这些孩子的保护有效性高达80%。
基于这个研究，1953年，英国开始推推广卡介苗，要求14岁的学童必须接种。那时候，离开学校初入社会的青少年是结核病最容易侵袭的人群。2005年，英国不再将卡介苗列入计划免疫的名单，原因是英国的结核已经很罕见了，跟上世纪50年代相比，结核的病例数下降了九成，尤其是学童，在学校里感染结核病的概率微乎其微。
卡介苗功不可没？也许。也有可能是生活方式改变、经济发展以及治疗结核的特效药物的共同结果。
在世界其他地方，受英国等发达国家的鼓励，卡介苗的接种在结核的真正主战场，也就是那些不发达国家轰轰烈烈的推广开来。然而把“临床试验”的规模扩大到全球范围，卡介苗的有效性问题就收到了很多不乐观的数据。在印度，卡介苗似乎并没有降低当地的结核发病率，在从未推广接种卡介苗的美国，结核发病率跟英国一样同步降低了。
结核跟天花另一个重要的不同是，它是将人慢慢凌迟的钝刀子，这一刀子下去，割的可能是呼吸系统，也有可能是神经系统，也有可能是骨骼或者别的什么地方，结核的感染形式多样。卡介苗对凶险的结核性脑膜炎保护效果良好，而对更常见的肺结核似乎效果不佳。
卡介苗有效性时好时坏的原因可能有很多，结核分枝杆菌的多样性，接触病菌的不同方式，不同人群的遗传多样性，这些可能都扮演着或大或小的角色。无论如何，卡介苗的重要性在下降，今天的人们在面对结核病的时候不再束手无策，雷米封、异烟肼这些特效药物已经可以对付大部分的结核感染。
目前，世卫组织依然建议那些结核高风险地区的人们在出生后就接种卡介苗，我国是高风险地区。英国也建议那些处在移民混杂地区，或者上一代或两代生活在结核高风险地区的新移民接种卡介苗。
我国曾经在1986年规定所有新生儿接受卡介苗接种，7岁时复种，农村地区12岁再强化接种一次。1997年依照世卫组织的建议，我国取消了复种和强化接种，仅规定新生儿出生后接种一次。我没有种卡介苗，是因为疏忽还是故意为之，我母亲已经记不清楚了。高中时候，我所在的学校出现过一次肺结核爆发病例，幸运的是我没有成为验证卡介苗预防肺结核有效性的那个实验组病例。
羞于谈钱，就是害命
“爸爸，我的小名为什么叫甜筒？” “那是因为你妈妈喜欢吃甜筒呀。”“那你小时候最喜欢吃的东西是什么？”“脊髓灰质炎糖丸，你没吃过，也永远不会吃到的东西。”
前面我们说过索马里人Mallin，他是最后一个“自然”感染天花的人类。之所以说是“自然”，因为在Mallin被治愈后的第二年，英国伯明翰医学院发生一起实验室事故，一名实验人员感染了保存在那里的天花病毒，病发身亡。实验室的主管Henry Bedson教授不久之后自杀谢罪。
Mallin被治愈后，不但自己成了一名药品商人，更积极参与了脊髓灰质炎疫苗推广的工作。天花之后，人类的下一个目标，就是脊髓灰质炎。
同天花一样，脊髓灰质炎也是一种由病毒引起的疾病，但与感染三人杀死一人的天花不一样，被脊髓灰质炎病毒感染的人里七成甚至都不知道自己病了。只有1%左右的感染者会被病毒毁掉一生，他们的神经系统被病毒侵袭，导致肌肉不可逆的麻痹，造成瘫痪甚至死亡。这种最危险的后果也给脊髓灰质炎带来了另一个名字——小儿麻痹症。作为80后，同龄人中还偶尔可以见到脊髓灰质炎病毒的受害者，萎缩的一侧或者双侧腿部肌肉是他们的特征。
疫苗，也是人类对抗脊灰最得力的武器。要研发疫苗，就要先获得病原体。对于脊灰来说，就是脊髓灰质炎病毒。养病毒，是一件非常麻烦的事，因为病毒只能在活的细胞里存在和增殖。天花疫苗之所以很早就被开发出来，是因为选取的痘苗病毒可以在各种动物体内繁殖，只需要养一些实验动物就可以获得大量的病毒来生产疫苗。而脊髓灰质炎病毒非常“挑食”，它只认人，可我们不能在实验室里让人类变成病毒的生产机器啊。
攻下这个阵地的，是美国人John Enders。出生于1897年的Enders是一个妥妥的富二代，他父亲是一个银行家，去世的时候留给他1900万美金的遗产，那可是上世纪初的美金。Enders上耶鲁，一战爆发后参军当了飞行员，战后继续了学业。毕业以后当了房地产商，但是，他最终选择了追随自己的内心。33岁那年，他拿到了哈佛大学的生物医学博士学位，去了波士顿儿童医院做了科学家。他的兴趣，就是怎样在试管里养细胞，然后用细胞养病毒。
上世纪40年代末，他和同事们终于研究出了成套的细胞培养技术，并且成功在实验室里增殖分离了脊髓灰质炎病毒。直到今天，生物医学专业的研究者们依然在用他们开发的技术小心翼翼的在试管和烧瓶里培养组织细胞以供研究之用。
John Enders1985年去世
有了这些宝贵的原料，病毒学家们迅速的在1950年代开发出了脊髓灰质炎疫苗，Enders和同事们也获得了1954年的诺贝尔医学和生理学奖。最早的脊灰疫苗跟痘苗、卡介苗一样，是减毒活疫苗，就是用俘虏训练成的假想敌。在实验室里让病毒一代又一代的复制，寻找那些致病力更弱的突变，就像是把狼驯化成狗。
由于脊灰病毒是一种消化道传染的病毒，所以疫苗直接的接种方法就是口服。又因为活病毒太脆弱了，它太容易死亡，因此，需要用冷链保证疫苗的活性。口服、冷链、接种对象是儿童，结果就让脊髓灰质炎口服减毒活疫苗（OPV）变成了80后集体记忆中最甜美的一小部分。
按照一般的免疫计划，我们会吃四颗“糖丸”，分别在2、3、4月龄和4周岁的时候服用。四次接种，如果一切正常，那会带来99%的保护效果。然而，我们吃了可能不止四粒，在不同的时间和不同的地区，额外的强化免疫进行了很多次。原因是到了最需要疫苗接种的公共卫生体系的末端，当防疫站的医生从那个盖着棉被的冰棍箱子里拿出那一袋“糖丸”的时候，里面很多已经失效了。
疫苗这类生物药品制剂，很多对温度、光照非常敏感，一旦冷链断裂，就有可能失效。像脊髓灰质炎口服减毒活疫苗，也就是糖丸，在室温下暴露超过5天，效价就会将为零，也就是完全无效。理论与现实之间的缺口，就是那些额外的“强化接种”的理论基础。因为冷链问题失效的疫苗会不会造成除了免疫效果打折之外的安全隐患？有这种可能性，不过目前尚未有明确的接种超温疫苗导致严重不良反应的报告。
比起同龄的伙伴，我可能品尝过更多“糖丸”美妙滋味，因为母亲在医院工作，作为医院子弟，从防疫人员那里多享受一点甜蜜，也算是近水楼台。
那时候，我的父母和赏我糖丸吃的防疫人员，可能都没有意识到这种小小的甜蜜慷慨蕴藏的风险。口服的这些糖丸，有大概五十万分之一的概率，会让服用者瘫痪，就像人们想用它阻止的结局一样。在我国，每年都有几十个儿童因此终生残疾。
这种不良反应并不是源自疫苗生产或者流通中的失误，这是脊髓灰质炎减毒活疫苗自身的缺陷。除此之外，OPV很好，它便宜、易于生产、非常有效。 替代的方案也很早就出现了，那就是脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）。IPV不使用活病毒作为假想敌，而是只用病毒的某些碎片，就像让免疫系统认识敌人的军装。IPV需要采用注射的办法，相比于吃三四粒糖丸就可以获得99%的保护，注射三针IPV获得对脊髓灰质炎免疫的概率是90%。IPV没有让接种者瘫痪的风险。
消灭脊髓灰质炎的战役比预想的更难。其实，就快赢了，目前，世界上只剩下了三个国家还有脊髓灰质炎的流行病例，它们是尼日利亚、巴基斯坦和阿富汗。几乎就算赢了是吧。但是在消灭传染病的战役中，几乎算赢和全盘皆输也就是仅一步之遥。要是现在停止脊灰的计划免疫，失去了疫苗保护的人群就会像干透了的草原一样会被一星野火吞噬。阻止人类打赢与脊灰的最后一战的，是贫穷、战争和社会失序。
完善的公共卫生体系既是一个有序社会的基石，也是它的必然结果。在巴基斯坦和阿富汗边界地区，塔利班势力的兴起让包括脊灰在内的疫苗接种工作陷于停滞。接种疫苗是美国的阴谋，这种并不陌生的论调在那里演化成了对方防疫接种人员的有组织袭击。吊诡的是，美国情报人员确实招募过防疫接种人员去寻找本拉登的下落。
恰好，这一地区也就在我国边境附近。早在2000年，世卫组织就确认中国本土消灭了脊髓灰质炎野生病例（与疫苗造成的病例区分），而2011年，新疆发现了一例脊髓灰质炎病例，经实验室检查，病毒与之前阿富汗爆发的病毒高度相似。
至少在未来一段时间，中国的孩子们，依然需要进行脊灰疫苗接种。选择OPV还是IPV？在我看来，这是一个容易做出的决定：IPV。在我两个孩子接种那会儿，IPV还是自费项目，虽然多花几百块钱，但换来的安全性是我愿意为之掏腰包的。而对于一个公共卫生体系而言，决策就不那么容易下了。OPV糖丸比IPV效果好，操作更简单，最重要的是，便宜。一套OPV的成本只有IPV的百分之一不到。谁来为此买单？
全球疫苗免疫联盟（GAVI）是成立于2000年的一个公私合作的全球公共卫生组织，旨在提高全球贫困地区的儿童疫苗接种率。GAVI向世界上几十个最不发达国家提供疫苗和技术援助，它承诺的脊灰IPV价格仅仅是OPV糖丸的三倍。这些钱又是谁出的呢？这里有国家也有个人。比尔盖茨和梅琳达基金会2013年向GAVI捐赠了15亿美金。我国曾经是GAVI的受助方，十几年前中西部地区的一些免费乙肝疫苗就是GAVI提供的。近几年，我国也成了GAVI的捐助方，2015年，我国政府向GAVI捐赠500万美金。
Follow the Money，总没错的。
不合格的、坏的、假的和失信的
此次的疫苗事件引发的讨论已经足够多了，但其中仍旧有几个概念需要厘清。
目前长春长生爆出的，是疫苗有效性问题。
对涉及的百白破疫苗，后果可能是让接种者缺乏必要的保护，就像囚徒困境里的囚徒，主动招认却没有被采纳，面临日后患上百日咳、白喉等严重传染病的风险。如果不合格疫苗占整体的比例不高，也不会对群体的免疫效果产生什么明显的影响。
对涉及的狂犬病疫苗，问题则要严重的多，因为我们把它当做抵抗狂犬病的最后一道防线，只有当被动物咬伤等存在严重暴露风险的情况下才会去接种，狂犬病的致死率又几乎百分之百。根据中国疾病预防控制局的统计，2017年我国共报告狂犬病516例，纵向看持续下降，横向看依然是世界上狂犬病流行最严重的国家之一。在这些病例中有没有因为使用了无效的疫苗导致错失救治机会的，需要仔细调查。
在对比国产疫苗和进口疫苗的质量时，有一组对比数据经常被拿来说明进口疫苗不一定比国产疫苗更可靠。这里有一个统计学的陷阱，国产疫苗的监测批次远高于进口疫苗。另外，都是不合格，59分和0分的差别也很大。
王克勤的山西疫苗事件报道中提到的，是疫苗储运过程中的违规导致疫苗可能的失效。那些报道中的“受害家庭”是不是因疫苗而受害，这并不能用事件发生的先后顺序来证明其因果关系。每个新生儿都会在出生后注射乙肝疫苗和卡介苗等一系列疫苗，新生儿阶段又是人生中最危险的一个时期。流行病学上把那些与疫苗注射无关的病例称之为“偶合病例”。报道中那些事件是不是偶合病例，需要专业调查。
真正的疫苗受害者，是不幸承受了疫苗极低概率的严重不良反应的患者及其家庭。比如因为口服脊灰OPV而瘫痪的患者，每一个享受着疫苗带来的安全的人都应该感谢他们替我们承担了那难以承受的小概率，否则，可能是我，也可能是我的孩子。
怎样救助这些人，美国有个范例。美国卫生资源与服务局（HRSA）下有一个“国家疫苗伤残补偿项目”（ NVICP）。这个项目通过对疫苗厂商征税的方式，建立一个基金。当疫苗严重不良反应发生时，受害者向联邦政府提起诉讼，赔偿从基金中支出。自1988年成立至2017年，NVICP项目共收到17281个诉讼案件，其中6085件被认定为应提供赔偿，11196件被撤销，赔偿总金额为39亿美元。
如何认定一个病例确实是由于疫苗本身无法回避的缺陷造成，并给于赔偿，同样需要专业意见。
但显然，让体系赢得信任，是比生产甚至开发一款划时代的疫苗更为困难的事。
本文来自微信公众号：瘦驼科学午夜档（shoutuokexuewuyedang），作者： 藏狐的报恩