本文来自微信公众号：我是科学家iScientist（ID：IamaScientist），作者：逗哥，编辑：Yuki。
有这样一种博士，他们常常无奈于亲戚朋友的灵魂拷问——“听说你是搞药的？帮我看看这个药我能不能吃？”；他们每天在实验室里忙活，夜以继日地进行实验，一不小心就得重头再来；他们为复杂冗长的制药过程打下了坚实的基础——如果说从合成新药需要一百步，那么他们就要在探究“如何合成”的过程迈出九十九步。
一起来看看药物化学博士的日常吧！
药物化学是做什么的？
从刚读大学开始，长辈亲戚们知道我是学药的以后，不断地有人问我，我XXXX疼，该吃什么药好？我一脸懵逼，我不是医生，我不知道啊。
还有的人问我：你给我看看这个药医生开的对不对，有没有副作用？我非常尴尬，虽然我能看懂药品说明书，但我真的不是临床医生，既不会治病也没有处方权，不能指导任何人吃任何药……
被问多了以后，有人再跟我说“听说你是研究药的”，我的反应如下：
那么药物化学到底是做什么的呢？简单地说，我们不是研究如何吃药，而是寻找有可能成为药的化合物。这些化合物可以是天然的，动物或者植物身上提取的，也可以是实验室合成的。从动物或者植物体内提取有活性的化合物，是天然药物化学专业要做的事情。在实验室里设计合成可能有活性的化合物，或者对已知的已经有活性的化合物进行结构修饰，使其更有可能做成药，是合成药物化学专业要做的事情。而我做的，就是合成药物化学。
药物化学PhD的日常
作为一个合格的合成药物化学的博士生，需要对化学药物研发的流程有深刻的了解。在合成之前，首先要对化合物进行精心的设计。设计化合物的方法有两种——表型筛选（phenotypic screening）和基于靶标的化合物筛选（target-based screening）。表型筛选通常会参照已有活性的天然产物，对这些天然产物进行结构的改造，希望能发现活性更好、毒性更小、更具备成药性的化合物。基于靶标的化合物筛选是在已经知道靶标结构的前提下，根据靶标的结构用化合物库中成千上万种化合物一一与靶标进行拼接，通常需要使用计算机辅助药物设计。这种方法的好处是高通量，效率高，缺点是成功率比较低，因为筛出来的化合物绝大多数在进入体内以后不一定能到达靶标的位置，也就没有办法与靶标结合了。
完成了化合物的设计，剩下的绝大多数时间就是在实验室里进行化合物合成。这是一个费时费力的工作，所以失败要趁早（If you have to fail, fail early）。这样你还可以有时间进行别的尝试。化合物合成完成以后，首先要在细胞水平进行活性测试，活性好的话再在动物（小鼠，大鼠，兔子等等）身上做试验，然后是I, II, III, IV四期人体临床试验。在动物试验和人体试验之间有着巨大的鸿沟，这也是转化医学（translational medicine）要研究的问题。
总的来说，合成药物化学的PhD，绝大部分时间都在实验室里做有机合成，而且合成的难度越小越好，这样可以节省大量的时间来做活性测试。博士四到六年的时间是不太可能从设计阶段做到动物实验的，需要一代又一代博士们的不懈努力。
做药不是简单事儿
很多人对于新药研发有很深的误解。他们在看了药品说明书上的药物结构以后，觉得很简单的，三两步就能做出来。严格的说，这种想法也没错——具备几年有机合成经验的人，利用已有的实验室合成手段，的确可以轻轻松松将任何药物说明书上的化合物合成出来。
实验室一景。
关键问题是，知道怎么合成药一点都不难，但是想知道合成什么才能做成药物，却难于上青天。换句话说，如果药物研发整个周期要花费100块钱，知道合成什么需要花掉99.5，知道怎么合成只值五毛。
研究什么化合物能够做成药物，就是传说中的新药研发了。整个新药研发是一个长周期、高投入、高风险的过程，成功率只有3%。下图是小分子新药研发的决策树，合成药物化学只是其中非常小的一个环节。因为药物研发耗时长久、投入巨大，任何一个环节出现任何问题，都有可能前功尽弃。继续还是放弃？对决策者来说都是很难的选择：如果放弃，意味着前期所有投入都打了水漂；如果继续投入，也可能损失更大。这也就回到了上面所说的，失败要趁早。
这张图反映的就是小分子新药研发的决策流程图（看到它的一瞬间你应该就能感受到做药有多难了）图片来源：https://ncats.nih.gov/translation/maps
毫不夸张地说，做药的难度，并不比做芯片小。2018年全球企业研发排行榜前十五名里，医药企业占1/3。罗氏、强生、默克、诺华（《我不是药神》里诺瓦公司原型），辉瑞这些跨国药企每年的研发费用在80亿~100亿美金左右，与苹果和因特尔相当，而每年上市的新药寥寥无几。
图1： 2018年全球企业研发排行榜前十五名
2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了46个新药上市，同年研发投入前十的跨国药企的研发总额为760亿美金。平均每个上市新药的研发成本为16亿美金，耗费10~15年时间。而目前的新药专利保护期只有20年（从专利申请日开始计算）。经过旷日持久的审批过程以后，药物真正上市的时间已经远远低于二十年。在这段时间中，制药公司既要收回所有的前期研发成本，还要维持一定的利润率养活自己并继续研发新的药物，这也是一些刚上市的药品会卖出天价的根本原因。
学习药物化学的感受
作为一个交叉学科，药物化学也有自己天然的优势与劣势。药物化学的合成难度不高，比纯有机合成化学差的太远。由于花了大量的时间在合成上，生物知识也比生物学科班出身的要弱。但是药物化学的学生熟悉整个药物研发的流程，对于医学、病理学、药理学、生物学和化学等各学科知识的运用要更加灵活。
具备了药学的基本知识以后，我现在对于保健品、化妆品、减肥药等等的广告态度只会默不作声一个微笑的表情：呵呵。在这里分享给大家一个简单的判断标准：如果你们看到广告里面带有“纯天然”、“无任何毒副作用”、“无添加”、“包治百病”等等这些字眼，那它百分之百都是骗人的。
申请新加坡药学PhD的小tips
我本人是新加坡国立大学药学系（department of pharmacy）毕业，所以对新加坡的PhD申请比较了解。由于新加坡的博士学制是四年制，所以大部分教授都偏向于招收已经有硕士学位的学生，也就是希望学生在入学之前就有一定的科研经历，这样上手比较快。本科直接来新加坡读PhD也是有的，一般来说他们在本科阶段就有比较长时间的实验室科研经验。托福和GRE的要求不高，比美国要低不少，国立大学的托福成绩要求最低90，应该不是一个很难拿到的分数。
宿舍外景——生活了四年多的Utown
新加坡国立大学（National University of Singapore，NUS）的药学研究领域分散在不同的学院里。药学系（department of pharmacy）里有药物化学、药物分析、药物代谢动力学、毒理学等等专业，但是药理学（pharmacology）这个专业在药学院(School of medicine)下面。另外杜克-新加坡国立研究院（Duke-NUS）是一个单独的学院，里面做生物制药（biomedical）的老师比较多。在工学院下面还有生物制药工程（biomedical engineering）这样偏工科的专业，适合工科背景比较深厚的同学申请。
除了好好准备申请材料以外，套磁是比较重要的一环。博士期间的奖学金都是政府出钱。现在新加坡的药学PhD数量在减少，因为政府给的奖学金名额越来越少了。我2012年入学的时候，每年春季和秋季入学的PhD加起来在20个左右，现在每年PhD新生都在不到十个了。
另外再说一点做科研的感想：本质上来说，做科研是一个回答问题的过程。首先你要有问题，所以我觉得好奇心比较重要，它决定你是不是想在科研的路上一直走下去。钱在前期很重要，在后期会越来越不重要。不管在哪里，读博士期间，导师决定一切——你的科研进度、生活质量都跟老板有着直接密切的关系。读博就是在黑暗里摸索，做前人没有做过的事情，所以出成果的时候成就感还是很爆棚的。
我导师说，你的论文和发表的文章都是刻在历史里的，所以一定要对自己的工作严格要求，因为如果你发的文章千疮百孔，几年甚至几十年以后看到的人都有可能笑话你。有了这种使命感，也许你更能坚持下去。我已经毕业两年了，回过头去再看，博士期间是我成长最快的一段时间。虽然我不想重来一次，但是从来没有后悔过读博士。
最后祝所有博士们好运。我们这些已经出坑的人一直在关心你们。
本文来自微信公众号：我是科学家iScientist（ID：IamaScientist），作者：逗哥，编辑：Yuki。