肿瘤的三种复发诡计,勇猛的CAR-T疗法也挡不住
2019-06-17 11:25

肿瘤的三种复发诡计,勇猛的CAR-T疗法也挡不住

本文来自微信公众号:返朴(ID: fanpu2019),撰文:菜菜,虎嗅删编,封面:视觉中国


《倚天屠龙记》中赵敏血洗少林,嫁祸明教的篇章一直是影视改编绕不过去的重头戏。然而,会耍“移祸江东”这条诡计的,绝不仅仅是金庸笔下“虽然美丽却不可爱”的赵敏,还有我们今天要介绍的主角:一种“岂止聪明简直狡诈”的肿瘤。


今年三月,斯隆-凯特林癌症研究所(Sloan Kettering Institute)的Michel Sadelain团队在Nature 杂志发表了一篇关于肿瘤耐药性的论文。他们通过研究小鼠模型,发现一种肿瘤能够采用类似“移祸江东”的方式,来逃脱CAR-T免疫疗法攻击,并解释了这一新的机制[1]


在解释这条“诡计”之前,我们先介绍一下CAR-T免疫疗法。


CAR-T,是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy(嵌合抗原受体T细胞疗法)的简称,是一种比较新式的肿瘤免疫疗法。它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来,经过体外培养和改造,给这些T细胞装备上特殊分子,使它们能识别并攻击特定的癌细胞,再把改造过后的T细胞注射回病人身体,由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。


CAR-T疗法的关键之一,就是要给T细胞装备能识别特定癌细胞的分子,就像装备特殊的探测器。被改造以后的T细胞就成为CAR-T细胞,它们在身体内四处游走,一旦探测器接收到来自别的细胞表面的特异信号,就会激活CAR-T细胞,发动攻击,把带信号的细胞当作敌人消灭掉。


假如T细胞是个习武之人,投入少林、武当门下(就好比装备好的CAR-T细胞),走在路上,看见另一个人举着“先诛少林、再灭武当、惟我明教、武林称王”的标语招摇过市,会要怎么做呢?


当然是揍他啊……


怎么揍呢?


在最近的一篇JEM论文里,我们可以看到用活体荧光成像在小鼠模型里拍摄到的CAR-T细胞暴揍/杀灭癌细胞的工作过程[2]:



其中,白色荧光的是急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的癌细胞,绿色荧光的就是经过改造的CAR-T细胞,能特异地探测到B-ALL癌细胞并发动攻击,而发出的蓝色荧光呢,就是癌细胞被攻击后开始凋亡的标志。


从图右的放大部分,可以清楚地看到一个绿色的CAR-T细胞在白色的癌细胞上逗留/撕扯了一会,白色的癌细胞就迅速地显出了蓝色的死气来,而肿瘤杀手小尖兵CAR-T细胞,也不流连战场,迅速离开这个被歼灭的癌细胞,奔着下一个带信号的癌细胞去了。


这些被改造的肿瘤杀手小尖兵CAR-T细胞,其实无法分析对手究竟是不是癌细胞,只能分得清有没有信号:有信号就干掉它,没信号就放开它。


设想一下,如果正常细胞也携带着这个信号分子,T细胞就会不分青红皂白地发动攻击,直至全军覆没、不死不休,从而带来很大的毒副作用。


因此,这个信号分子的特异性就非常重要。


还是用《倚天屠龙记》里的明教和少林做个比方。我们知道明教的人喜欢穿白色的衣服、有个鲜明的火焰纹章,还满好认的,而少林以前看明教就是不爽啊,都要杀上光明顶去除魔卫道了。


——如果少林弟子只要看见穿白衣服的人,就冲上去除魔卫道,这个就很累了,而且误伤率也肯定是很高的。


——如果少林弟子只要看见火焰纹章,就冲上去除魔卫道,其实也不太对,因为万一对方并没有做过什么坏事,乱造杀孽也是不好的。


——但是,要是有个人当着他们的面举起“先诛少林……”的横幅招摇过市呢?


——明教的人,只要掩饰得好,不穿白袍子、不佩戴火焰纹章、更不要举着什么招摇过市的横幅,只要让人看不出身份来,哪怕心里想着“先诛少林”呢,也大可以潇洒转身、扬长而去啊。


——那,假如普通老百姓在家门口挂出个“先诛少林……”的大横幅,你猜,奔着光明顶去的少林弟子们经过这户人家门口,又会做些什么呢?


……


特异性,就是明教人士和其他所有人都不一样的点、专属明教的点。找到这样的点,才不会误伤老百姓。


但是,由于癌细胞都是从正常细胞癌变产生的,实际上是很难找到仅仅存在于癌细胞表面、却不存在于正常细胞表面的信号分子的。


目前,CAR-T疗法在临床上取得的成功,大都是在由B细胞发展成的肿瘤中,比如B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma,NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBL)以及急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。这是因为被现有技术改造的T细胞,能特异识别B细胞表面抗原,从而把病人体内所有的B细胞——不管是癌还是正常细胞——一股脑儿全都消灭掉。毕竟,一个人即使没有了正常的B细胞还是可以活下去的,这么做问题不大。


但是,假如没有了正常的神经细胞、血管细胞、皮肤细胞,人就比较痛苦了。所以CAR-T疗法还未能针对其他细胞——这也是CAR-T目前在实体瘤里尚未取得突破的原因之一。


NEJM在2018年7月发表过CAR-T界两位大佬Carl June和Michel Sadelain的综述文章,介绍了CAR-T的发展、应用、毒性、挑战和前景[3],大家可以点击文末“阅读原文”,查阅NEJM医学前沿翻译的中文版。


可免费阅读全文。https://nejmqianyan.cn/article/YXQYra1706169?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F


CAR-T疗法的诞生,很大程度上要归功于Michel Sadelain医生等人,从上世纪九十年代早期就开始潜心研究怎样改造T细胞、让它们攻击癌细胞。


而CAR-T疗法后来能成功走向临床应用、并走入大众视野,则与费城儿童医院的Carl June医生用CAR-T试验疗法成功治疗了Emily Whitehead小姑娘的故事分不开的。


一名叫Emily Whitehead的小姑娘在五岁时不幸患上急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。B-ALL是一种在儿童中最常见的白血病,治愈率高达85%~90%,但是那另外10%~15%的难治、易复发患者的病情就比较棘手,存活率很低。



来源:http://emilywhiteheadfoundation.org/emily-whitehead-story/


而Emily小姑娘患上的B-ALL,就是难治的这一种,在经过化疗、骨髓移植以后仍然复发,到了无药可救的阶段。当时费城医院刚启动CAR-T疗法的临床试验,Emily幸运地成为了第一个接受这种疗法的儿童。


Emily的T细胞被改造之后,回到她的体内,非常积极地清除癌细胞,在它们努力消灭白血病过程中释放出的大量细胞因子,一度到了令Emily的身体无法承受的程度。这是医疗团队事先完全无法预料的危险状况,险些令人措手不及。


而巧合的是,Carl June医生的女儿因为患有类风湿关节炎,正在接受抑制同一种细胞因子的治疗。这让Carl June能够迅速地做出判断,争分夺秒地找到有效药,控制住了Emily的细胞因子风暴,救了Emily的命,也救了CAR-T——Emily从细胞因子风暴中活了下来,CAR-T疗法旗开得胜,治好了她的白血病。


今年,Emily 14岁了。她无癌生活七年,有一个以自己名字命名的基金会,专门为肿瘤研究治疗募款(http://emilywhiteheadfoundation.org/)


随着Emily的例子被媒体广泛报道,CAR-T疗法也走到聚光灯下。几家公司为了抢头筹,战得如火如荼,吃瓜群众看得好不热闹!后来还是诺华的药物Kymriah抢先一步,于2017年8月成为首个获得FDA批准上市的CAR-T疗法。而Kite公司的药物Yescarta则紧随其后,于同年10月获批。


想想CAR-T疗法的复杂程度,就知道它一定很贵,据说诺华的Kymriah好像是要40w+美刀?要是不考虑价格的话,对那些无药可救的患者来说, CAR-T确实赋予了他们生存的机会。


Nature Medicine杂志去年10月在一篇论文中附带总结了多个CAR-T临床试验的结果,在369个接受CAR-T治疗的病例中,仅有79例复发[4],对于已经别无选择、绝境中的患者来说,这样的成功率,还是很高的,很不容易。


01


在那些经过CAR-T治疗后复发的病例中,很多都是因为癌细胞学会了自我调整,不再表达能被T细胞识别的特殊信号,从而逃脱了被消灭的命运,才导致了白血病的卷土重来——就好比是,放弃白袍子、火焰纹章和横幅等一切可识别信号的明教徒,变得和普通路人一样,也就躲过了少林团队以及六大门派的围攻。


02


上面提到的这篇论文[4],讲述的是由来自CAR-T重镇费城的团队发现的、另一种与CAR-T制造技术有关的白血病耐药、复发的机制:一位B-ALL患者的T细胞通过抽血被提取出去、在体外培养和改造的同时,有一个白血病胚细胞也混在T细胞当中,接受了改造,最终导致其白血病复发。


 “白血病胚细胞被改造”的结果,就是它表面的特殊信号被掩盖了,不再被T细胞识别,从而逃脱了攻击,再不断自我复制,从星星之火变成燎原——这就相当于是明教的人剃光头发、混进了少林当卧底、在光明顶覆灭之后再卷土重来吧。


费城的研究团队又仔细分析了其它患者样本,发现这个情况是无独有偶的,因此这算是一种新的抗药复发机制。这说明,现在已经很严格了的CAR-T制造技术,还是需要不断改进,才能在体外培养改造的T细胞中更严格地避免癌细胞的污染、以及随后可能会产生的抗药性。


03


而 “移祸江东”,就是现在发现的第三种癌细胞对CAR-T疗法抗药、复发的方式了。


研究人员发现,有一些经过CAR-T治疗后复发的患者,他们的癌细胞还保留着能被T细胞识别的特殊信号——虽然表达水平有所降低,毕竟这些信号还在,为什么T细胞不能识别信号、杀灭癌细胞呢?


通过在小鼠模型里的研究,他们发现,癌细胞是通过一种叫做“胞啃作用”(trogocytosis)的方法,把自己身上的特殊信号给转移到T细胞身上去了[1]——这样一来,不但降低了癌细胞自己的特殊信号、减少了被攻击的可能,还能引起T细胞之间的自相残杀和疲敝——T细胞减少攻击性,癌细胞也就躲过了一劫。


这个,差不多就是在六大派围攻光明顶之际,昆仑派的营地被挂上了“先诛少林……”的横幅,从而引发六大派内斗、光明顶得以喘息的意思吧。


不是啊,其实不是的。


剑桥大学有位卷卷头发的Gerard Evan先生,最近在Nature上发表了一篇书评文章,评论Michael S. Kinch 的新书The End of the Beginning: Cancer, Immunity, and the Future of a Cure的时候,对科普写作中常见的把癌细胞拟人化的写法,提出了一定的批评,认为这种写法会误导读者对肿瘤细胞科学的理解。(https://www.nature.com/articles/d41586-019-01100-1)


他是这么说的:“癌症没有大脑、没有计划、没有自由意志;它们既没有美德也不存在恶意。对于癌细胞来说,不存在‘粗心’或者‘大胆’的做法,没有所谓的细胞决定不执行常规功能的‘选择’,也不存在主动利用T细胞当作盾牌的做法。癌细胞没有邪恶的主观意志,它们只是由于软件故障而自动运行的机器人。”


Cancers have no brain, no plan, no free will; they bear neither virtue nor malice. Cancer cells do not exhibit "carelessness" and are not "audacious"; there are not "choices by a cell not to perform its regular housekeeping chores" or to use T cells as "human shields". Cancer cells are automatons that act because of corrupted software, not evil purpose. We must never forget that people with cancer are patients — not contestants locked in some epic struggle with their disease.


我觉得他说的是很有道理的。虽然我自己在跟别人解释一些现象的时候,也免不了会用到拟人的说法和比喻。


但是,癌细胞并没有心机、不会思考,它们也并没有主动地刻意设计出各种逃脱CAR-T疗法(或者其它疗法)的生存策略。


癌细胞的耐药和复发,与英国斑点蛾、耐药细菌一样,都是自然选择的结果:不同的癌细胞在不同的时间、地点做着不一样的动作,那些被抗癌疗法杀死了的,便是被杀死了,变成过眼云烟。但是在数不胜数的癌细胞中,倘若刚好其中有细胞能够偶然地逃脱疗法、偶然地存活下来、偶然地卷土重来……这些经过抗癌疗法的筛选后还活着、复发的癌细胞后代,就会造成新的、可能更大的麻烦,自然也就被发现了。


而我们这些搞基础科研的人,在面对这个自然界茫茫多的可能性时,在无垠的偶然里,可以说是从事着一份盲人摸象般的工作,只能尽力去更多地了解这些自然选择的真相和逻辑,以便更好地推测有可能会发生的状况,从而寻找和准备更多的对策。


希望有一天,我们知道的足够多,就可以兵来将挡、水来土掩,能给癌症患者提供更安全有效不复发的治疗方法。


作者(自我)介绍:菜菜,科学女青年,哈佛医学院讲师。


参考文献

1. Hamieh, M. et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature 568, 112-116, doi:10.1038/s41586-019-1054-1 (2019).

2. Cazaux, M. et al. Single-cell imaging of CAR T cell activity in vivo reveals extensive functional and anatomical heterogeneity. J Exp Med, doi:10.1084/jem.20182375 (2019).

3. June, C. H. & Sadelain, M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. The New England journal of medicine 379, 64-73, doi:10.1056/NEJMra1706169 (2018).

4. Ruella, M. et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nat Med 24, 1499-1503, doi:10.1038/s41591-018-0201-9 (2018).


《返朴》,致力好科普。国际著名物理学家文小刚与生物学家颜宁联袂担任总编,与几十位学者组成的编委会一起,与你共同求索。关注《返朴》(微信号:fanpu2019)参与更多讨论。二次转载或合作请联系fanpu2019@outlook.com。                         

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