年纪越大越难产生新神经元,原因竟是免疫细胞入侵大脑
2019-07-04 07:36

年纪越大越难产生新神经元,原因竟是免疫细胞入侵大脑

本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),作者:学术经纬,标题图来自视觉中国,原标题《今日<自然>:没想到!年纪越大越难产生新神经元,原因竟是免疫细胞入侵大脑》


成年人的脑细胞是死一个少一个,还是能够不断产生新神经元作为补充?这个问题一直没有明确的结论。不过,至少在小鼠、猴子等哺乳动物中,科学家们确实找到证据,成年后大脑中依然会产生新的神经元,只是随着年龄增长,这种能力会逐渐下降。与此同时,认知功能随着衰老逐渐衰退。促进大脑补充新的神经元,或许是对抗大脑衰老的一个重要方法。


顶尖学术期刊《自然》今日上线的一项研究,通过单细胞序列分析,找到了新神经元产生能力随衰老而下降的一个重要影响因素。斯坦福大学的研究人员在老年小鼠中发现,免疫细胞竟然会突破血脑屏障入侵大脑,干扰神经干细胞增殖。这一发现或许为衰老相关的认知障碍提供了潜在的治疗靶点。



Anne Brunet教授专注于衰老与长寿机制的研究,她与同事们把目光集中在小鼠大脑中新神经元的“产地”,被称为侧脑室脑下区(SVZ)的区域。在成年大脑中,此处的神经干细胞持续产生新的神经元。


研究人员比较了3月龄的年轻小鼠和28~29月龄的老年小鼠,SVZ区的脑细胞构成有何差别。对14685个单细胞的RNA序列分析显示,在衰老大脑中,激活的神经干细胞和神经前体细胞的数量减少,这意味着新生神经元的减少。


与此同时,他们观察到,衰老大脑中竟然存在一类免疫细胞——T细胞,尤其是高表达CD8的T细胞,这是在年轻小鼠的SVZ区几乎不存在的。


相比年轻小鼠,衰老小鼠的大脑SVZ区神经干细胞谱系显著减少,T细胞显著增多(图片来源:参考资料[1])


这个结果让研究人员很惊讶,因为众所周知,正常情况下由于血脑屏障的作用,免疫细胞待在血管内,不会与神经细胞直接接触。


进一步对年轻小鼠和衰老小鼠的SVZ区的分析显示,衰老大脑内,这些T细胞就挨着神经干细胞。用研究人员的话说,T细胞“浸润”了这个区域。


▲染色结果显示,在衰老大脑内T细胞(白色)增多,紧挨着神经干细胞(紫色)(图片来源:参考资料[1])


而对人类大脑的研究结果显示,老年人的侧脑室同样也有T细胞的浸润。这些“意外出现”的T细胞在神经发生的区域做什么呢?


与同一脑区在血管内的T细胞相比,研究人员发现,进入脑的T细胞会释放一种信号分子,干扰素γ。这种细胞因子通常是T细胞在识别抗原后产生的,在大脑中会起什么作用却不清楚。


单细胞转录组数据显示,与T细胞同一区域的一部分神经干细胞大量表达干扰素γ的受体以及与响应干扰素信号通路有关的基因。而监测这些神经干细胞在体内的分裂结果发现,它们的增殖能力明显弱于那些对干扰素γ响应低的神经干细胞。


衰老大脑内,神经干细胞旁边的T细胞释放干扰素γ(图片来源:参考资料[2])


这么一来,干扰素γ就很可疑了。是不是它们降低了神经干细胞的增殖?为了检验这种可能性,研究人员设计了一个实验,把T细胞输入年轻小鼠的脑中。果然发现,随着对干扰素的响应增强,年轻小鼠脑中神经干细胞的增殖也减弱了。


而在体外把T细胞和神经干细胞放在一起培养的实验进一步确认,T细胞确实会通过干扰素γ直接干扰神经干细胞的增殖。


体外共培养实验显示,神经干细胞对干扰素响应强(绿色)时增殖弱(紫色)(图片来源:参考资料[1])


那么,如果在衰老大脑中阻断干扰素γ,是不是会让神经干细胞产生更多新的神经元,进而增强认知呢?研究人员表示,这类诱人的问题还有待将来研究。


这项发现引起了这一领域很多科学家的关注,宾夕法尼亚大学神经生物及干细胞领域的宋洪军教授在同期《自然》上发表观点,表示相关结果“或许可以用来开发新的疗法,针对免疫系统来对抗全身与衰老相关的干细胞功能障碍”


参考资料:

[1] Ben Dulken et al., (2019) Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic nichesNature. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5

[2] Hongjun Song et al., (2019) T cells inhibit neural stem cells in old brains. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-01832-0 


本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),作者:学术经纬,标题图来自视觉中国,原标题《今日<自然>:没想到!年纪越大越难产生新神经元,原因竟是免疫细胞入侵大脑》

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