陈斯迪团队今日《细胞》发文:全基因组筛选找到免疫疗法新靶点
2019-08-23 08:01

陈斯迪团队今日《细胞》发文:全基因组筛选找到免疫疗法新靶点

本文来自:学术经纬(ID:Global_Academia),通讯作者:陈斯迪教授(耶鲁大学),头图来自视觉中


在过去几年里,免疫疗法彻底改变了癌症的治疗格局。许多患者原先已病入膏肓,无药可治。但在免疫疗法面前,他们却能奇迹般逃脱死神的魔爪,甚至能够数年无癌。


但我们也需要铭记,免疫疗法并非万能药。在一些患者里,它极为有效。但在剩下的患者中,它几乎没有作用。“免疫疗法对70%~80%的患者没有效果。”耶鲁大学的陈斯迪教授说道。为了理解背后的原因,他的团队决定对免疫疗法的主力军——T细胞进行一次“地毯式”的筛查,寻找哪些基因能够调控它们的活性。这有望让免疫疗法造福更多病患。


今日,这支团队在顶级学术期刊《细胞》上公布了他们取得的积极研究结果。



陈斯迪团队专注于利用基于CRISPR技术的方法,进行基因组的编辑和高通量的筛选。先前,学术经纬也曾报道过他的团队如何“千里挑一”,找到导致脑瘤的致命基因突变。在这项研究中,他们同样开发了一款新型的CRISPR筛选系统。


具体来看,研究人员们首先从小鼠中分离出CD8阳性的免疫T细胞(它们是免疫疗法的主力),然后使用CRISPR技术对其进行全基因组水平上的编辑。这些经过编辑的T细胞在短暂的培养后,被输注回带有肿瘤的小鼠体内。可喜的是,一些小鼠的病情得到了缓解,表明输注进小鼠体内的免疫T细胞起到了抗击肿瘤的效果。


▲这款新型CRISPR筛选系统的示意图(图片来源:参考资料[1])


随后,研究人员们取出了小鼠的肿瘤,并对肿瘤环境中的T细胞进行了分析,看看哪些基因在CRISPR技术的编辑下出现了变化。它们之中,可能就有抗击肿瘤的奥秘。分析结果中,我们发现了PD-1和Tim-3等已知的经典靶点,这也从侧面支持了这套筛选系统的可靠程度。


Dhx37是本研究中找到的一个新靶点(图片来源:参考资料[1])


在已知的靶点外,本研究也找到了一些新的靶点,其中一个叫做Dhx37的基因得到了研究人员们的关注。这个基因编码的是一个RNA解旋酶,先前对它的了解并不算多。有趣的是,一旦T细胞内的这个基因被敲除,这些T细胞就会在体内展现出有力的抗肿瘤活性。考虑到研究人员们使用的是“三阴性乳腺癌”的疾病模型,在通常情况下极为难治,这样的抗肿瘤活性显得难能可贵。


▲在T细胞中敲除Dhx37,可以起到抗肿瘤的效果(图片来源:参考资料[1])


从这个结果上看,Dhx37编码的蛋白可能扮演了T细胞“刹车”的作用,抑制了它们的活性。后续的研究也证实,其编码的蛋白的确会抑制T细胞的激活、细胞因子的产生、以及细胞毒性。“一旦我们去掉这个免疫系统的‘刹车’,T细胞就会疯狂地攻击肿瘤。” 陈斯迪教授在耶鲁大学的新闻稿中这样评论道。


后续的研究中,研究人员们通过转录组分析和生化研究,发现Dhx37在一定程度上通过NF-κB起作用,这也提供了一个潜在的机制模型。


▲本研究的示意图(图片来源:参考资料[1])


研究最后,这支团队指出,这些结果表明了其CRISPR系统在高通量筛选免疫疗法靶点上的有效性。PD-1与Tim-3在筛选结果中具有较高的评分,也表明了这套筛选系统的可靠。对于新筛选出的潜在靶点Dhx37蛋白,由于我们尚没有针对它的小分子化合物,因此通过体外进行基因编辑,削弱其活性,有望成为设计新型免疫疗法的一种思路。


Dhx37之外,研究团队们也正在探索其他筛选出的基因具有怎样的抗肿瘤潜力。针对这些靶点,新型的免疫疗法也正在开发之中。


参考资料:

[1] Matthew B. Dong et al., (2019), Systematic Immunotherapy Target Discovery Using Genome-Scale In Vivo CRISPR Screens in CD8 T Cells, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.044

[2] Genome screen uncovers new targets for cancer immunotherapy, Retrieved August 22, 2019, from https://news.yale.edu/2019/08/22/genome-screen-uncovers-new-targets-cancer-immunotherapy


本文来自:学术经纬(ID:Global_Academia),通讯作者:陈斯迪教授(耶鲁大学)

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