阿尔茨海默病研究新进展:蛋白会是治疗新方向吗?
2019-10-02 09:57

阿尔茨海默病研究新进展:蛋白会是治疗新方向吗?

本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),题图来自:视觉中国


阿尔茨海默病是一种影响广泛的神经退行性疾病。据估计,全世界范围内有约5000万名阿尔茨海默病患者,且数量正随着人口老龄化而不断增加!照此趋势,到2050年,全球阿尔茨海默病患者总数将达1.5亿,在人力和财力上带来了巨大的负担。


与其巨大的社会影响相比,阿尔茨海默病的疗法研发却一直不尽如人意。在过去的几十年里,几乎所有的大型临床试验均以失败告终。仅有的几款获批药物,在疾病治疗上的状况也并不让人乐观。更糟糕的是,针对β-淀粉样蛋白的一系列疗法惨遭滑铁卢,更是让研究人员们反思,最初对疾病的理解是不是错了。


▲阿尔茨海默病给全球带来了严重的健康负担(图片来源:Pixabay)


痛定思痛,在β-淀粉样蛋白假说之后,科学家们又开始寻找其他潜在的病因。其中,“炎症假说”在这几年赢得了大量关注。去年,Neuron杂志上的一项研究用大数据分析指出,病毒感染引起的炎症反应,可能是阿尔茨海默病的原因。今年另一篇发表在Science Advances的研究也发现,牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)可能是导致阿尔茨海默病的原因。这些虽然只是相关性的研究,却足以表明微生物与炎症反应是个值得探索的方向。


昨日,发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一篇研究,则为炎症假说带来了新的依据。


“科学家们很早以前就知道炎症是阿尔茨海默病的一个驱动因素,”本研究的通讯作者之一Frank M. LaFerla教授说道:“但炎症反应非常复杂,涉及到了许多因子。”


在这项研究中,这支团队发现在阿尔茨海默病患者的大脑里,一种叫做TOM1的蛋白质水平出现了急剧降低。在小鼠模型中,这一现象也同样存在。有意思的是,TOM1正是在一类炎症反应中起到关键作用的蛋白质。


具体来看,人们发现一种叫做IL-1β的细胞因子与阿尔茨海默病的发病有关。这种细胞因子与它的受体主要在海马区表达,并与其受体结合,引起炎症反应。要知道,海马区可正是掌控记忆的地方!先前的研究也发现,在阿尔茨海默病患者的大脑中,IL-1β的水平有所上调。会不会就是这些细胞因子在大脑里捣乱?

▲在阿尔茨海默病患者(蓝色)的大脑中,TOM1的水平明显降低(图片来源:参考资料[1])


这个问题尚有待证实。不过,TOM1的作用恰恰是把这些“可能捣乱”的细胞因子给抓起来。它会将IL-1β及其受体带到胞内体(endosomes)进行降解,让IL-1β介导的免疫反应不会变得过于强烈。


所以,在阿尔茨海默病患者的大脑中,TOM1的水平出现下调,很有可能是助长了炎症反应的气焰,影响了大脑的功能。


后续的研究也表明,用RNA干扰的方法抑制TOM1的表达后,炎症反应果然得到了增强。更有意思的是,在TOM1的表达量下降后,阿尔茨海默病模型的小鼠大脑内,β-淀粉样蛋白真的变多了!此外,这些小鼠的认知能力也出现了衰退。


▲TOM1的水平(绿色:过表达;蓝色:RNA干扰抑制)会影响β-淀粉样蛋白的多寡(图片来源:参考资料[1])


接下来,就是一个大家都很关心的问题了:如果减少TOM1会恶化阿尔茨海默病的病情,那么增加TOM1,是不是就能延缓阿尔茨海默病的发展呢?至少在疾病小鼠模型中,我们观察到了积极的结果。在这些模拟产生阿尔茨海默病的小鼠中,过表达TOM1,能将它们的认知能力恢复到类似于正常小鼠的水平。因此,科学家们也在论文里指出,TOM1通过影响β-淀粉样蛋白的沉积与亲炎症反应,有望重塑疾病小鼠的认知能力。

▲过表达TOM1,能让疾病小鼠的认知能力(绿色圆圈)恢复到和野生型小鼠(黑色三角)接近的水平(图片来源:参考资料[1])


“你可以把TOM1想象成汽车的刹车,而阿尔茨海默病患者的大脑里,这个刹车不管用了,” LaFerla教授点评道:“这项研究表明在分子层面上修复这个刹车,可能提供一条治疗的全新康庄大道。”


参考资料:

[1] Alessandra Cadete Martini et al., (2019), Amyloid-beta impairs TOM1-mediated IL-1R1 signaling, PNAS, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1914088116

[2] UCI study identifies brain protein that could put the brakes on Alzheimer’s, Retrieved September 30, 2019, from https://news.uci.edu/2019/09/30/uci-study-identifies-brain-protein-that-could-put-the-brakes-on-alzheimers/


本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia)

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