什么基因能抵挡阿尔茨海默病?
2019-11-05 09:35

什么基因能抵挡阿尔茨海默病?

本文来自公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),题图来自东方IC


阿尔茨海默病(AD)牵动了很多人的心。一提起这种神经退行性疾病,我们会想到患者众多、无药可治、护理负担大等沉重的现状。由于致病原因尚不明确,尽管无数研发人员投入了大量努力,目前巨大的治疗需求还没有得到满足。


全球有接近5000万AD患者(图片来源:123RF)


很多研究揭示出了影响AD的不同风险因素,其中遗传因素也是一个重要方面。科学家发现了一些基因变异体与AD风险增大有关。


今天,知名学术期刊《自然-医学》在线发表的一篇论文,向我们展示了一个特殊而又令人兴奋的案例。在遗传性早发AD的家族中,一名女性逃过了早老基因的“诅咒”,延缓认知衰退三十年!而研究团队查找她的基因组发现,这似乎是一个可以降低AD风险的基因变异赐予的命运礼物。


“这一案例研究为AD发展、治疗和潜在预防的相关机制带来了新的认识,并为开发干预手段阻断疾病进展提供了首个已知候选基因。”《自然》新闻稿中引用了研究作者的结论。



在为数不多已知明确导致AD的基因中,编码早老素1蛋白的基因(PSEN1)与遗传性早发AD有关,携带PSEN1特定突变的人大多在年仅40岁左右就出现认知问题。


这项研究的主要通讯作者之一、麻省总医院的Yakeel T. Quiroz博士长期追踪一个携带PSEN1特定突变的哥伦比亚家族。


在分析这个近1200人的大家族时,一名幸运的女性引起了研究者的关注。导致早发性AD的PSEN1突变让这名女性的大脑中出现了淀粉样蛋白(Aβ)病理改变。众所周知,Aβ沉积是AD标志性的一个病理特征。然而,这名女性没有早早出现认知症状,而是直到70多岁才有轻微认知障碍,把“早老命运”推后了差不多30年。


尽管出现了Aβ斑块,另一种常见的AD病理特征tau蛋白神经原纤维缠结,在这名女性的脑中并不明显(图片来源:参考资料[1])


是什么保护了她呢?研究团队通过多种基因测序技术分析这名女性的基因组,确认除致病突变外,在另一个基因上她还携带了一个罕见突变。


这个基因也与AD有着千丝万缕的关系,编码的是载脂蛋白E(APOE)


大部分情况下,编码APOE的基因有三个版本(等位基因),分别为APOE2、APOE3和APOE4。过去几十年的证据表明,APOE4是影响AD的风险基因,2个等位基因都是APOE4拷贝的人相比其他人群更容易罹患AD,通常起病于65岁以后;APOE2有减少或延缓发病的作用,但在人群中最少见;最常见的APOE3似乎对AD的发展没有影响。


三个等位基因编码的APOE蛋白在2个位点上有氨基酸的差别(图片来源:参考资料[3])


这名幸运老人携带的一对APOE3却和常人不同。具体来说,它们编码的第136个氨基酸都出现了改变。这种类型的突变被命名为Christchurch突变,过去曾在APOE2基因上发现过,但很罕见。


结合对其他家族成员的分析,研究者认为,一对携带Christchurch突变的APOE3基因(APOE3ch)可能抵消了PSEN1突变的有害作用。


APOE蛋白的正常功能是运送脂蛋白、胆固醇、脂溶性维生素到全身,包括进入大脑。一系列生化实验显示,APOE3ch蛋白在与受体分子结合时,亲和力低于正常的APOE3,而是与APOE2更接近,这些性质可能产生了保护作用,成为抵挡AD的盾牌。


综合这些结果来看,尽管这一案例是特殊的,这个基因突变也是罕见的,但如作者在论文最后所强调,如果可以安全有效地编辑APOE,调节该蛋白与相关分子的相互作用,或许可以重现这种罕见突变的保护作用,“开发APOE相关基因和药物疗法,可能对AD的治疗和预防产生深远影响”。


参考资料:

[1] Joseph F. Arboleda-Velasquez et al., (2019) Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3

[2] Yakeel T. Quiroz et al., (2018) Association Between Amyloid and Tau Accumulation in Young Adults With Autosomal Dominant Alzheimer Disease. JAMA Neurol. DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.4907

[3] Alzheimer’s Risk Gene APOE4 and Autism. Retrieved Nov. 4, 2019, from http://www.autismweb2.com/alzheimers-risk-gene-apoe4-and-autism/


本文来自公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),题图来自东方IC

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