首个国产抗癌药出海内幕:历经七年,九死一生
2019-12-01 10:01

首个国产抗癌药出海内幕:历经七年,九死一生

本文来自微信公众号:界面新闻(ID:wowjiemian),记者:谢欣,题图来源:视觉中国


11月15日,首个国产抗癌药泽布替尼成功在美国获批上市,几位全程参与泽布替尼研发与上市工作的百济神州高管讲述了泽布替尼这七年来不为人知的内幕。


11月15日这天的凌晨5点,王志伟又醒了。连续几天这样了,他心事重重。


王志伟是百济神州高级副总裁,和他差不多同时醒来的还有汪来。汪来是百济神州负责全球研究、临床运营、统计、数据科学和亚太临床开发的高级副总裁。


王志伟下意识摸起了手机,手指滑动着邮件收件箱。那封等待多日来自公司注册部门的邮件出现了——批了!


而发邮件的百济神州注册部门,负责全球药政事务的百济神州高级副总裁闫小军和她的团队已经连续守候了美国FDA官网好几晚了,他们是哨兵,需要把前方消息及时回传。“批了!”这封邮件的核心内容随着一通通电话叫醒着她更多的同事们。


北京时间11月15日清晨,中国创新药企百济神州正式对外宣布,公司自主研发生产的抗癌药物泽布替尼 (英文商品名BRUKINSA)获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准,成为第一个在美国上市的中国自主研发抗癌新药。


这条消息迅速刷爆了医药圈,到了早上10点这条消息稳居新浪微博热搜前十。这是许多医药企业想做又怕做到的事儿,20年多来,中国药企自主研发的抗癌药物出海之路沉船无数,眼下终于有人登上了美洲大陆。


孩子出生了


无论是王志伟、汪来或是闫小军,或是百济神州的其他管理层成员,他们其实都很清楚最后一公里即将跑完,泽布替尼将在那一周获批。但不到最后一刻,没人敢真的完全放松。


美国时间的11月12日,闫小军和她的团队与美国食品药品监督管理局(FDA)邮件确认了泽布替尼的说明书,这也是双方关于泽布替尼本身所确认的最后一个事项。一天后,FDA又发来了获批短消息的草稿,预示着泽布替尼将在几天内正式获批。后面的两天时间里闫小军在美国的注册团队每天都紧盯着FDA官网,而她自己则在国内化身“守夜人”的角色。


获批消息尘埃落定的11月15日晚上,汪来喝醉了。


他是典型意义上的“神童”——14岁考入复旦大学,20岁开始攻读博士,对外一向沉稳老练而不轻易喜形于色。“可能那几周太忙了,当然有时候也得有点仪式感,喝醉也是一种仪式感,给本来已经难忘的一天再留下一笔。”汪来说。他回想那个“放纵”的夜晚,可能是太累拉低了酒量,但也承认,获批的当日就像是看到自己的小孩诞生一样。他曾以为自己不会有什么感慨,因为最艰苦的困难已经一一突破,一切都是顺理成章,然而最终当凌晨5点看到邮件时,他依然被震到了。


百济神州这家公司是在9年前北京的一顿饭上聊出来的。


那顿晚餐是在清华与北大之间的直隶会馆约的,桌上一方是美国科学院院士王晓东、另一方是刚卖掉公司保诺科技的“中国通”美国人欧雷强(John V. Oyler)。两人合计,于是便有了百济神州。作为汪来的博士后导师,尽管王晓东的上一次创业因2008年美国金融风暴而失败,但当他发起共同创业的邀请时,汪来没有拒绝。


在中国做一个创新药企,也就是美国的Biotech,是一种冒险。2010年的中国,药审改革尚未启动,一个新药从审批到上市一般需要3到5年,创新药的研发与投资环境与今天完全不可同日而语。除了贝达与和记黄埔外,真正在做创新药的初创公司寥寥无几,当然这也孕育着机会。


而王晓东可能也有着自己的执念,11岁那年他的母亲因为癌症不幸过世。“那时候就是没有药呗,眼睁睁的看着死了。”在后来的一部纪录片里,王晓东带着一丝哀伤和平静说了这个故事,说完后他又喝了口酒。


而泽布替尼确实就像是汪来的孩子,2012年的AACR(美国癌症研究协会)大会上,汪来敏锐的发现了BTK抑制剂上的机会。


AACR是汪来每年都会去的会议,每次他都抱着看项目和机会心态参会。当时,后来大名鼎鼎的全球首款BTK抑制剂伊布替尼(ibrutinib)还在研究阶段,汪来觉得,伊布替尼是有弱点的,猎手敏锐的嗅到了机会。


简单来说,汪来认为伊布替尼的选择性与吸收性是两个有待提高的环节:而选择性越高,药物潜在副作用就越小;吸收性越好,能进入到体内的药物量就会增大,从而能起到更大的疗效。


在汪来的力主下,从美国回来不到两个月后,百济神州立项BTK抑制剂,并且提出要做更好的BTK。


“我们是昌平人”


泽布替尼的早期研发工作则交到了王志伟所带领的化学团队手上,他的主要工作地点是百济神州设在北京昌平生命科学园的研发中心。


与汪来不同的是,王志伟是欧雷强从保诺科技带到百济神州来的,更早之前王志伟曾在诺华等国外药企做研发。


“We are the Champions”是百济神州的研发人员们经常互相调侃的一句话,意思是“我们都是昌平人”,无论他们此前是在跨国药企、本土药企还是CRO公司(负责接外包单的合同研发公司),“昌平人”是他们在百济的共同的新身份。


立项之初也挑战过不少外部质疑。当时,业界针对伊布替尼的作用机制有很多说法,一些国外重要的研究者认为,伊布替尼因存在多靶点的抑制,它的效果才特别好。但王志伟团队用小鼠做的预试验却显示,伊布替尼不能完全专一的抑制BTK靶点,而它对其他靶点的抑制可能会引起非靶点的毒副作用。


摆在百济神州的研发团队面前的有两条路:做一个专一性更好的只抑制BTK靶点的BTK抑制剂,或者跟随外部说法做一个类似伊布替尼的存在多靶点抑制的产品。


最终王晓东拍板,百济选择了专一性:“我们应该相信科学”。这句话与这个理念后百济后来带来了许多预料之外的帮助。


早期的化合物筛选中,王志伟和他的团队利用一项叫做反向筛选(counter-screening)的技术,把通常耗时几个月的工作被缩短到了以天来计算的长度,但尽管这样,合成一个化合物,短的药需要五六步,长的需要十几步,最终合成出了一万五千多个化合物。


在实验室里,分离萃取化合物的的仪器研发人员们称为“柱子”,有人形容王志伟是每天“抱着柱子做试验,跟柱子结婚了”。  


2012年年底,王志伟和团队筛选出了只抑制BTK靶点的化合物,这也是百济神州成立后研发团队所做出来的第3111个化合物,因而被命名为BGB-3111,也就是后来的泽布替尼。


“我可能是最浮夸的,志伟是特别朴实的,内心超级强大的人,”汪来这样评价这位亲密战友。与汪来的淡定不同,王志伟则坦言自己那几天等FDA的消息“等的心急了”,而在面对外界时,平常的打扮与朴实的语言让他满足大众对一名科学家的一切想象。


但昌平的天也不总是晴天,很多事是科学家也无法掌控的,就在BGB-3111做成的前后,百济神州面临着被认为是公司历史上第一次的重大危急时刻。


爬出冰窟窿


2012年底到2013年初,百济神州出现了资金问题,据汪来回忆,最困难时公司账上只剩下几十万人民币了,“也就是说,连下个月工资都发不出来了”。


欧雷强和其他管理层的选择是寻求外部合作,计划把PARP抑制剂BGB-290与RAF抑制剂BGB-283两个产品的海外权益卖出去,但是现实又补了一刀。“2012年感恩节那一天,在谈合作的那家跨国药企告诉我们说,BGB-283这个项目他们不想谈下去了。”汪来说。


虽然还可以选择进行融资,但这显然是个最后的选择,回忆起这段往事时汪语速明显变快,略显激动。


“这个时间点上我不知道为什么,我对公司信心百倍,我觉得我一定能够把他们拉回来,说服他们这个项目还能继续做下去,因为当时对方提出的那个点我完全不认同,我们可以说服它,因为他那个点是错的。”


掉在水里你不会淹死。待在水里你才会淹死。你只有游,不停的往前游。


汪来选择了往前游,除了欧雷强和王晓东两位公司创始人外,不少类似汪来这样的科学家也走出实验室去和投资人聊项目。2013年的1月份,欧雷强带着汪来和另一位百济神州的元老罗侣松博士去了英国,为了把本来都要谈崩的这家跨国药企“拉回来”,汪来改了40多遍的PPT,“当时这可能就是我们公司存亡的关键,但那次真是把我改伤掉了,还落下了个毛病。


“汪来没说到底是个什么毛病,但PPT显然没有白改,事情发生了神奇的逆转,汪来不仅把这家公司拉了回来,欧雷强还拉来了德国制药巨头默克。王志伟形容,百济神州“几乎是从一个冰窟窿里又爬上来了,差点被淹死”。


但汪来并不认为那段日子是个低谷,“很多人讲到百济神州的时候都会讲到我们2013年没钱,但是在2013年没钱的时候,我对这个公司信心百倍,我不知道为什么,我可能比较‘奇葩’一些。”


到澳大利亚去


泽布替尼交上了一些好运气。


2014年百济神州走上正轨,由于国际上的PARP抑制剂临床研究失败导致全球PARP抑制剂的开发陷入停滞,百济神州选择了先把BTK抑制剂推向临床阶段。


“当时PARP不行,我们就没有推,如果当时推PARP,可能现在情况就不一样了。”王志伟说。


2014年,百济神州在澳大利亚递交了BGB-3111临床试验的申请,该临床试验针对多种B细胞恶性淋巴瘤,包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等。当年8月,BGB-3111在澳大利亚完成了全球首名患者的给药。此时距离BTK抑制剂的立项,仅过去了2年2个月。


这是中国的创新药企第一次同步在中国和海外开展临床试验。在2014年,这绝非易事,中国公司的身份并不会给BGB-3111的出海带来优势。“别忘了我们是中国公司,过去这个标签不见得能帮助你在国际上的竞争,一直以来,made-in-China在全球并不是一个好名词。”汪来对此有着清醒的认知。


“相信科学”又一次帮了他和百济。


2013年的春天,南半球却是秋天,汪来和团队第一次带着项目去了澳大利亚,随后的六年时间里他前后又去了十多次。最后他发现,自从去了澳大利亚,原本方向感很好的自己失去了方向感:“后来哪怕在国内我都搞不清楚北在哪儿了,最后我得出一个结论,我觉得我被消磁了。


“其实一开始汪来带去的是BGB-283,一款治疗在澳大利亚多发的黑色素瘤产品,一位当地专家向他介绍了医生Andrew Robert,后者又引荐了曾经做过伊布替尼临床研究的另一位医生Constantine Tam,他对汪来的介绍表现出极大的兴趣,最终Tam成为了BGB-3111在海外的一位主要研究者(Leading PI)


在泽布替尼获批后,汪来给Andrew Robert和Constantine Tam写了一封信,感谢他们当初“愿意与一家中国生物科技公司合作(taking chance on a Chinese biotech company)”。


2013年的百济神州在国际上还是籍籍无名,但澳大利亚的专家们更多关注药物与研究的科学性,并热心地帮助汪来找临床CRO和临床中心。汪来说,他从未见过任何主要研究者会花这么多心思帮助药企一字一句改临床方案。如果当初他们选择把百济拒之门外的话,泽布替尼也不可能有今天的成功。


但获批并不是汪来所认为的最高光时刻。2015年的ASH(美国血液肿瘤年会)上,来自澳大利亚的研究者们公布了泽布替尼一项I期临床研究数据,这也是泽布替尼第一次在全世界亮相,汪来和几百人一起坐在台下,听着几百人一起鼓掌,“那一刻我就知道我们手上有一个全世界最好的BTK抑制剂”。这个汇报宣布了泽布替尼正式进入了世界舞台。


澳大利亚的两位患者们自发的印制了“Living longer with BGB-3111”(与BGB-311一起活得更久)的T恤,国外医学媒体也打出“Peter’s had a great response to BGB-3111 trial”(Peter在接受 BGB-3111治疗后产生了良好效果)的标题报道泽布替尼的临床效果。135编辑器


FDA只给60分钟


欧雷强和王晓东都是擅长画饼的人,2010年的9月欧雷强在美国费城面试汪来时画了一张大饼,当然最后很多都没实现,3年多后王晓东又给闫小军画了个大饼。


闫小军的经历与吴晓滨很相似,在跨国药企做了18年的药品注册,历任拜耳、GSK、阿斯利康等知名公司,用她的话说叫“在跨国公司能做的事情基本上做得差不多了”,后来经人介绍认识了王晓东与欧雷强,在一起吃了好多次饭见了好多张饼后,闫小军加入了百济神州的药政事务部门,或者说她一手组建了这个部门,毕竟当时整个部门算上她在内也只有两个人。


2015年3月10日,这个日子闫小军记得特别清楚。那一天,做了20多年药品注册的她第一次要带着团队去美国FDA总部面对面开会了,她将第一次与这个星球上最严格的药品准入机构进行协商泽布替尼的上市注册。


这是个pre-IND(申报临床试验之前)的沟通会,通常多数是通过电话或数书面回复完成,但FDA难得给了个面对面的机会,而闫小军不巧却在之前发了高烧,昏睡了一天半后她带着汪来、王志伟等一行五六人去了华盛顿。她可能没有料到,以后几年她会成了FDA的“常客”,从2015年起每年她和团队都要往返中美与FDA开会至少5、6次,而电话沟通更是不计其数。


2015年时,百济神州在美国还没有注册团队,闫小军和她的团队孤零零的在华盛顿反复针对FDA可能问的问题做着预演,对申请文件一遍一遍修改,甚至曾经把一个PPT改了40版的汪来也受不了,“你自己看吧,我快吐了。”


那一次,FDA出来主导会议的主管是一位慈祥的老太太,大概因为材料做的不错,双方气氛友好。闫小军反而不太紧张了,随着临床试验的进展与更多的数据出炉,双方的信任也一步步建立起来。


但FDA的严格也并非徒有虚名,无论是药学还是临床的专题会议,每次开会时间都严格限制在60分钟,闫小军和同事每年都要飞上一天多来换60分钟的沟通时间,而如此短的时间迫使他们必须每次都要提早几天飞到美国,花大量的时间提前预演,选好最重要的问题。


单就泽布替尼究竟是否可以用一期或二期临床试验数据进行申报这一问题,双方从2016年就开始讨论,虽然FDA一直觉得临床数据不错,但由于淋巴瘤的患者生存期较长,FDA一直希望用较长时间的随访来观察安全性和有效性数据。直到更多更长期的数据出炉后,FDA在2018年8月的沟通会最终非常明确的确认,可以使用一个全球一期加中国的二期临床试验数据作为加速审批的申报依据。


主要使用中国临床试验数据来支持美国注册上市,这对于FDA来说是极少见的。而在一开始,FDA是拒绝的。而在整个团队的努力下,泽布替尼曾先后获得FDA授予的“孤儿药认定”、“快速通道”、“突破性疗法认定”、“优先审评”等四项特殊认定,可谓是集齐了FDA对于药品加速审评的“四大满贯”,曾备受诟病的中国临床试验数据也顺利通过了FDA的现场核查。


王晓东后来问闫小军:“当年我给你画的饼你是不是就没相信?”闫小军也坦然承认,当时自己确实没有觉得那些饼都能实现,但是没有想到的是,最后都实现了,而且与预想的还早。曾经两个人的药政事务团队现在已有100多人,遍布中国、亚太与欧美。


王志伟、汪来、闫小军,这三位中国制药人无论各自是“浮夸”还是朴实,是来自外企还是生物科技公司,这七年他们真正共患难才实现了泽布替尼的出海。


获批不到一周后,泽布替尼正式开始在美国进行商业销售。价格上泽布替尼也毫不示弱,30天12935美元的售价与伊布替尼相同,它将在大洋彼岸正式向有“上帝的礼物”之称的伊布替尼发起挑战。


未来,无论是泽布替尼的适应症拓展,或是更多的新药研发上市,他们仍将站在一起为新的中国制药正名。

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