为了研发特效药,新冠病毒又被“扒掉一层皮”
2020-02-19 14:21

为了研发特效药,新冠病毒又被“扒掉一层皮”

本文来自微信公众号:量子位(ID:QbitAI),作者:郭一璞、乾明,原标题:《新冠病毒又被“扒掉一层皮”!西湖大学成功解析病毒细胞受体空间结构,助力研发特效药》


新冠病毒入侵众多人类的身体后,一个叫ACE2的结构在学术圈突然火了。 


作为一个人类身体细胞中本来就存在的结构,ACE2被纷纷指责:


就是你这个奸细,把新冠病毒带进了人体细胞!


虽然ACE2本身是人体细胞的正常结构,但它怎么就被新冠病毒“利用”了呢?


针对ACE2“容易被利用”的特点,要提供怎样的药物、怎样的治疗方式,才能拯救更多人呢?


首先,必须摸清ACE2的底细,搞清它的结构,才好对症下药。 


现在,西湖大学把这件事做出来了。



ACE2:被新冠病毒“绑架”的细胞门把手


今天(2月19日)凌晨3点,西湖大学研究团队在预印版平台BioRxiv上线最新研究成果:利用冷冻电镜技术,成功解析新冠病毒受体ACE2的全长结构。



这也是全球第一次成功解析ACE2的全长结构。


有什么用呢?对抗疫特效药研发大有帮助。


ACE2,全称Angiotensin-converting enzyme 2,中文名称血管紧张素转化酶2


主要生理作用是促进血管紧张素(一种控制血管收缩和血压的肽激素)的成熟,在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。


只是,当病毒入侵时,ACE2就被病毒“绑架”了。


它是SARS冠状病毒(SARS-CoV)和人类冠状病毒NL63的受体,可以说是多数冠状病毒侵入人体的关键。


比如,当它被SARS冠状病毒“绑架”后,就会变成一个这个样子,像个大龙虾:



“龙虾钳子”的部分,就是SARS病毒的S蛋白,它和ACE2的PD部分紧紧地结合在了一起,这样,ACE2就被迫成为了“内奸”,引病毒入细胞。


而且,最近美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队,还成功解析了新冠病毒的S蛋白结构,指出ACE2与新冠病毒的RBD之间的亲和力,比其与SARS病毒的RBD的亲和力高10-20倍。


也就是说,相比SARS,新冠病毒在“绑架ACE2”这件事儿上更得心应手。


这虽然还不能直接得出“新冠病毒传染性是SARS 10-20倍”的结论,但“亲和力”一项对比,也算为新冠病毒传染性之强,找到了科学依据。


西湖大学研究团队称:“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人体的过程中,ACE2就像是‘门把手’,病毒抓住它,从而打开了进入细胞的大门。”


ACE2全长结构的解析,对于后续疫苗和抗病毒药物的研发,无疑提供了重要的结构生物学数据支撑。


“将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征,对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用”,清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授解释。


此外,微博网友“三个大米袋”也给出了一个更形象的比喻:“就和知道锁孔长啥样然后照这个配钥匙。不然就要用无数个钥匙去试哪个可以开门。”



全球首次解析出ACE2的全长结构


根据西湖大学公布的资料,ACE2的全貌长这样:



上面的蓝色和灰白色部分,是ACE2的两个结构PD(肽酶结构域,peptidase domains)和CLD(Collectrin样域,Collectrin-like domain),但ACE2很难在体外稳定获得,常常是与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1打包一同出现。


西湖大学研究团队给出了大胆假设:这个复合物极有可能稳定住ACE2,并通过共表达的方法,能够获得优质稳定的复合物,就构成了上面这种X形状。


在确定了ACE2的这种特殊存在形态后,就在冷冻电镜下解析了它的三维结构:



图中的分辨率是2.9埃。“埃”(符号Å)是计量光波长度和分子直径的单位,一个“埃”是0.1纳米。


而整个ACE2的结构,长这样:



从给出的这些图片资料可以看出,ACE2以二聚体形式存在,同时具有开放和关闭两种构象变化,但两种构象均含有与冠状病毒的相互识别界面


当然,ACE2只是新冠病毒感染人体细胞过程中的一部分,其关键在于新冠病毒的S蛋白与ACE2蛋白的结合


因此搞清楚新型冠状病毒S蛋白的结构,以及它与ACE2之间的相互作用,是需要进一步研究的重要方向。


西湖大学团队称,这一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础。


在他们看来,这个工作本身为理解新冠病毒侵染细胞,提供了很多有趣的线索。比如:


ACE2的二聚体与新冠病毒S蛋白的三聚体,是否可以发生更高层级的交联,从而促进病毒与宿主细胞膜的融合或者内吞?


之前有研究表明ACE2的胞外区如果被切割,将会更有效地促进冠状病毒的侵染,但是ACE2与B0AT1的复合物结构显示,B0AT1的存在有可能阻碍蛋白酶靠近这个切割位点,这是否解释了:病毒侵染症状主要发生在没有B0AT1的肺部?


西湖大学团队成果


这篇论文一共5位作者,第一作者和通讯作者,都来自西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室,由西湖大学创办校长施一公担任主任,而且作者都与现普林斯顿大学教授颜宁有极大渊源——众所众知,西湖大学校长施一公与颜宁教授是科学届的知名师徒。


本次研究中,第一作者是鄢仁鸿(下图左),是西湖大学生命科学学院博士后。本科就读于山东大学,博士师从颜宁教授。


毕业之后前往西湖大学从事博士后研究工作。(颜宁教授透露,他毕业博士之后,因为不想异地恋,所以没出国。)



通讯作者名为周强(上图右),黑龙江齐齐哈尔人。2000年考入清华大学,攻读学士学位之后,又师从隋森芳院士攻读博士学位。


博士毕业后继续留实验室从事博士后研究工作,2015年博士后出站后在清华大学医学院颜宁教授课题组任副研究员。


2019年初加盟西湖大学担任西湖学者、特聘研究员,开展独立研究工作。


值得一提的是,这也是西湖大学的首篇疫情相关的研究。


自西湖大学谋篇筹建以来,就明确以小而精的高水平研究型大学为目标,外界也有“中国加州理工”的期望。


西湖大学可追溯至2015年3月,其时施一公、陈十一、潘建伟、饶毅、钱颖一、张辉和王坚7位学术知名人士向国家提出希望申办一所具有中国特色的、新型机制的国际化高水平研究型大学。


随后,他们组成了西湖大学筹办委员会,并注册成立杭州市西湖教育基金会,作为西湖大学的举办方。


2016年12月,浙江西湖高等研究院正式成立,作为西湖大学办学的依托主体和前身。



2018年4月,西湖大学获批设立,成为中国第一所社会力量创办的大学,学校办学经费来源主要为举办者出资、办学收入、竞争性科研项目经费及人才政策支持经费和政府扶持资金等。


2018年10月20日西湖大学正式成立之时,就已经筹资35亿元,建造了66亩校园,聚集了68位科学家和139位博士生。


人才济济,也产出了诸多研究成果。


成功解析新冠病毒细胞受体的空间结构,也算是其最新代表,为新冠病毒疫情抗击,贡献了关键性一击。


论文链接:


https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1.full.pdf


参考链接:


https://mp.weixin.qq.com/s/WoYgx3wejD9f9mSVj9q7KQ


本文来自微信公众号:量子位(ID:QbitAI),作者:郭一璞、乾明         

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