本文来自微信公众：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：菠萝
（一）
疫情期间，科学家都在想办法解决问题，国内的诊疗方案在持续不断地更新。但同时也出现了不少“中国特色疗法”和“中国特色研究”，类似高度白酒抗病毒，豆浆抗病毒啥的。在我看来，它们的问题并不是概念荒诞，而是因为实验设计有严重缺陷，根本无法证明（或者证伪）它的猜想。这类研究没有意义，纯属劳民伤财。
我批评过一些缺乏科学依据，却在中国推广的“特色疗法”。比如当年在美国研究失败，却长期在中国使用，直到魏则西事件才被叫停的CIK细胞治疗。
但经常都会有读者质疑：“菠萝，我觉得你太迷信美国了。美国人不用的东西难道就一定不靠谱么？”
这是一个特别好的问题。
其实，我根本不关心疗法来自美国还是中国，来自诺奖得主还是赤脚医生，来自传统医学还是现代医学。我只关心一点：它是否靠谱？
啥叫靠谱？有客观统计数据的就靠谱，凭个人经验和直觉就不靠谱。
面对任何疗法，我的态度都一样：
如果没有临床研究证明客观有效，就不应该大规模推广，更不能大规模销售。
在符合伦理的前提下，各种疗法都可以开展临床试验，但不能收费。因为一旦试验可以收费，就没人关心试验结果了。
只要疗法被临床试验证明有效，即使我以前不看好，或者看不懂，也肯定第一时间力挺它。
回到开始的那个问题：国外不用的疗法，就一定不靠谱么？
当然不是，由于各国差异，有些药可能在中国效果好，但国外不好。关键是，你得证明它真的在中国有用，同时努力搞明白为什么。
今天就给大家讲一个癌症领域非常经典的例子。
易瑞沙是著名的靶向药，曾被一些中国患者称为“神药”：携带特定突变的肺癌患者口服后，肿瘤很快就可能被控制，症状大幅减轻。
但很多人都不知道，就是这么个牛掰的药物，曾经居然被美国FDA毙了。
原因是，大规模临床研究证明“无效”。
易瑞沙最终“起死回生”的故事，是一个科学研究的传奇，里面有中国科学家的重要贡献。
（二）
易瑞沙是一个抑制EGFR蛋白的靶向药，在早期试验中，易瑞沙在肺癌患者中展现了一定效果，有效率大概10%。所以在2003年，FDA批准了它“有条件上市”，用于治疗化疗耐药的非小细胞肺癌患者。
什么叫“有条件上市”？
就是说，药可以先上市卖，但是还得做大规模临床试验来证明药效。有效就继续卖，无效就撤下来。
这是FDA常用的一种策略，为了平衡“让新药尽快上市”和“一不小心批准无效药物上市”。
但谁也没想到，易瑞沙上市后的研究居然真的失败了。
药厂在全世界20多个国家，招募了2000多名患者，进行了大规模的“易瑞沙+化疗”单挑“安慰剂+化疗”的双盲对照试验。
结果和安慰剂相比，“易瑞沙+化疗”的组合没有显著延长患者的寿命。
如果不能延长寿命，一个抗癌药还敢说有效么？因此，2005年，易瑞沙从勒令从美国撤市了……
到此，就是一个和CIK生物疗法非常类似的故事：临床使用的方法，由于无法客观证明其疗效，被监管部门叫停退市。
但是易瑞沙精彩的逆袭故事，才刚刚开始。一切都因为有科学的态度，没有自欺欺人。
（三）
被美国撤市后，药厂并没有彻底放弃，通过整理临床试验资料，他们发现了一个非常奇怪的事情：虽然易瑞沙的研究整体看起来不咋的，但是对东亚人，尤其日本人却有非常好的效果。
比如，在一个200多人的试验中，同时有欧洲、澳大利亚、南非和日本患者参与，整体肿瘤显著缩小比例为18%左右。但如果仔细分析，会发现其中日本患者响应率是27.5%，非日本患者响应率仅有10.4%。
这差距非常明显，而且无法用任何已有的知识解释。
太奇怪了。
各种专家众说纷纭，各种理论横飞，有人说是巧合，有人说是因为日本患者化疗剂量小，身体状态好，有人说日本患者女性篇多，激素和男性不同，等等。
虽然大家无法达成共识，有人信，有人不信，但有一点客观事实却无可辩驳：易瑞沙在多个临床试验中，被反复证明在日本患者身上效果好，明显强于安慰剂。
因此，它虽然被美国FDA撤掉，但一直在日本上市，很多患者受益。
所以，我们不用总是跟着美国，如果一个药物在我国确实被证明客观有效，当然是可以用的。
关键是“客观有效”，而不是简单地说“我觉得有效”，或者“老祖宗用了几千年，当然有效”。
（四）
回到易瑞沙的故事。为什么它在不同国家效果不同呢？
有趣的是，不仅是日本，在其他东亚人群，比如台湾和香港，易瑞沙效果也显著更好。难道是人种问题？
还有更奇怪的。在亚洲人群中，易瑞沙对女性效果远好于男性。对不吸烟患者的效果远好于吸烟患者。
“亚裔，女性，不吸烟”，具有这些特征的患者使用易瑞沙以后，不仅响应率更高，而且生存时间更长。
谜团越来越多了。
就在大家迷茫的时候，两个重大的科学发现，突然让所有奇怪的事情有了非常合理的解释。
相比其他人种，东亚肺癌患者中EGFR基因突变的比例很高。其中又以不吸烟的女性患者比例最高。
易瑞沙对携带EGFR突变的癌细胞杀伤力特别强，而对没有EGFR突变的癌细胞几乎无效。
一下子，拨云见日。并不是药物无效，而是使用不够精准。
美国的临床试验为何失败？
因为参与的患者主要是白人，绝大多数都抽烟，极少有EGFR突变，易瑞沙对这些人无效。
所以，FDA当年停止易瑞沙在美国使用对么？非常正确，因为避免了90%以上患者使用无效的药物。
但东亚的肺癌类型非常不同，中国非小细胞肺癌患者中EGFR突变比例高达50%，因此易瑞沙疗效显著。
为了进一步证明这个理论，诞生了著名的“易瑞沙泛亚洲研究（Iressa Pan-Asia Study [IPASS]）”试验。两位中国肺癌研究者，吴一龙教授和莫树锦教授，在其中扮演了重要角色。
亚洲9个国家和地区的1217名肺癌患者参与了这个大规模的3期临床试验，结果非常惊人：携带EGFR突变的肺癌患者中，使用易瑞沙的客观响应率高达71%。而如果没有EGFR突变患者，使用易瑞沙响应率是1%。
71% vs 1%，所以答案其实很简单：有合适的突变，易瑞沙很有用；反之，易瑞沙一点用都没有。
在没搞清基因突变和易瑞沙疗效关系之前，临床试验是否能成功，完全靠运气；正是依靠系统性的科学研究，易瑞沙不仅翻案，而且成为了“精准医疗”的典型案例之一。
药厂和患者双赢。
（五）
对于一个疗效存疑，但政府没有明令禁止的疗法，相关人士有两种选择：
假装不知道，向患者隐瞒信息，继续推广。
收集数据，寻找值得留意的地方，好好做研究。
选择前者，或许短期会挣很多钱；但选择后者，才可能在历史上留下印迹。
当下，疫情在全球肆虐，中国的临床和科研工作者在抗疫前线扮演了很重要的角色。
由于缺乏有效的新药，各国都在探索各种治疗方案。作为病毒最早爆发的国家，我们在科研上有很大的先发优势，是个巨大的机会。尊重患者，尊重科学，无论是挖掘传统医学，还是依赖现代医学，中国科学家完全有能力探索出一些特色疗法，给患者带来福音。
中国特色不是问题，自欺欺人，缺乏和国外科研界对话的能力才是问题。希望真正靠谱的疗法能早日脱颖而出，惠及各国人民。
参考文献：
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3. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/questions/2005-4095Q1_02_Iressa-Questions.pdf
4. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma, N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
5. Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib, N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39.
6. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39.
7. Multi-Institutional Randomized Phase II Trial of Gefitinib for Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46.
8. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58.
9. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.
10. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet. 2008 Nov 22;372(9652):1809-18.
本文来自微信公众：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：菠萝