为什么熬夜会死?
2020-06-28 21:00

为什么熬夜会死?

一项发表于 Cell 的最新研究发现,长期睡眠不足会导致果蝇过早死亡,这种致命结局是肠道内的活性氧分子(ROS)积累导致的。如果中和了肠道内的活性氧,就可以让“睡眠不足”的果蝇恢复正常寿命。重要的是,这种现象跨物种存在,并且会为未来修复人类睡眠不足导致的伤害提供新的思路。


本文来自微信公众号:科研圈(ID:keyanquan),原标题《“熬夜不伤身”的方法找到了?Cell研究发现睡眠不足致死新机制》,来源:哈佛医学院、Quanta magazine,编译:魏潇、吴娜,题图来自:视觉中国


众所周知,睡眠不足最开始会表现为疲劳、乏力、易怒、难以集中注意力。少数经历过长期睡眠不足的人甚至会产生定向障碍、偏执和幻觉。


迄今已有多项动物研究告诉我们,长期睡眠不足是致命的,完全不睡会导致不可避免的过早死亡。然而,距离学界开始研究睡眠剥夺已经过了几十年,这个现象的一个核心问题然没有得到解决:为什么动物不睡觉就会死?


现在,哈佛医学院(Harvard Medical School,HMS)的神经科学家发现了睡眠不足和过早死亡之间的一种意想不到的因果关系。在果蝇的睡眠剥夺研究中,研究人员发现,在果蝇因“缺觉”而死之前,他们总能观察到肠道内活性氧分子(ROS)的大量积累。


如果果蝇肠道中的活性氧被抗氧化化合物中和并清除掉了,那么被剥夺了睡眠的果蝇仍然能保持活跃,并且逃脱早死的命运。后续的小鼠实验也得出了同样的结论。


这项研究结果 6 月 4 日发表在《细胞》(Cell)上,并为我们展现了一种全新的可能:在某些特定情况下,动物确实可以在不睡觉的情况下生存。这项研究为理解睡眠不足的全部后果开辟了新的方向,并可能帮我们在某一天找到抵消睡眠不足对人类的伤害的新方法。


寻找“缺觉”的致命原因


睡眠是科学家们长期以来一直在研究的课题,这一现象是构成生命的基本要素,但在很多方面依旧神秘。几乎所有已知的动物都需要睡觉或表现出某种类似睡眠的行为。如果没有足够的睡眠,就会产生严重的后果。在人类中,长期睡眠不足与心脏病、2 型糖尿病、癌症、肥胖、抑郁等许多疾病都有关。


在动物模型中,长时间的完全睡眠剥夺会导致过早死亡——这一现象很早就被科学家注意到了。目前已知最早的完全睡眠剥夺实验发生在 19 世纪末:1894 年,俄国生物化学家 Maria Mikhailovna Manaseina 在一次国际医学会议上展示了用 10 只幼犬推行的睡眠剥夺试验结果,她与助手让这些可怜的动物一天 24 小时都在不停运动,5 天后这些幼犬就纷纷死亡。


为了回答睡眠不足是如何导致死亡的,当时的研究者纷纷将注意力集中在了睡眠的“起源地”——大脑上。1898 年,意大利学者 Lamberto Daddi 对被剥夺了睡眠的狗的大脑进行了解剖,发现了明显的组织退行性损伤。随后的数十年内,来自多个国家的研究者纷纷跟随前辈们的脚步,寻找被剥夺了睡眠的大脑中的异常。但是由于缺乏有效对照组,人们无法确定他们观察到的脑组织损伤究竟是由长时间一刻不停地运动导致的,还是缺乏睡眠导致的。


这种困境(也可以说是残忍)的局面,在上世纪 80 年代得到了一些改善。美国芝加哥大学的睡眠研究者 Allan Rechtschaffen 利用大鼠落水后会游泳求生的天性,设计了一种新装置:他将被剥夺了睡眠的大鼠(实验组)和能够睡觉的大鼠(对照组)成对饲养,如果实验组大鼠要睡着了,实验者会让两组动物都落水清醒一下;如果实验组保持清醒,那么对照组就能安稳地睡上一觉。


这种设计成功地将过度刺激(比如长时间没有停歇的运动)和睡眠不足的影响区分了出来,证明睡眠不足与动物过早死亡之间存在明确关联:大鼠被剥夺睡眠 15 天(平均值)后,就纷纷死亡了,而对照组虽然也会频繁落水,但基本正常。


尽管 Rechtschaffen 的这项研究被后来的无数睡眠研究者引用在了自己的论文里,但他依然没能找到长期、严重睡眠不足致死的原因:被剥夺了睡眠的大鼠除了体重很轻、肾上腺肿大以外,和对照组相比几乎没有表现出任何明显的差异。


意料之外的发现


如今,睡眠研究依然集中在大脑和认知障碍等主题上,很少有人会在代谢或其他化学过程中寻找答案。但是哈佛大学布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute)的神经生物学助理教授 Dragana Rogulja 不这么认为。


她怀疑,睡眠不足产生的致命后果始于大脑之外,“可能来自任何地方”。


哈佛大学布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute)的神经生物学助理教授 Dragana Rogulja。图片来源:Anna Olivella | Quantamagazine


在她的带领下,哈佛医学院的神经生物学研究员 Alexandra Vaccaro 和 Yosef Kaplan Dor 和同事们用与人类具备不少相同睡眠调节基因的果蝇进行了一系列实验,以寻找睡眠不足导致机体受损的迹象。


他们使用红外光来监测果蝇的觉醒和睡眠情况。但是,只有先让果蝇变得“缺乏睡眠”才能进行后续的研究,但这似乎是比想象中更难的事:和实验犬或大鼠不同,物理震动并不能妨碍果蝇入睡,因此研究小组采用了更复杂的干预措施。他们对果蝇进行基因改造,使其在具有睡眠抑制功能的神经元中表达一种对热敏感的蛋白质,当把果蝇安置在 29℃ 的环境中时,这种蛋白质会被激活,从而诱导其所在的神经元抑制睡眠。


经过 10 天温度诱导的睡眠剥夺后,果蝇的死亡率急剧上升,在第 20 天左右就“全灭”了。而在同样的环境条件下,正常睡眠的对照组果蝇可以存活大约 40 天。


由于睡眠剥夺的第 10 天是死亡率明显上升的一个重要节点,因此研究人员开始比对第 10 天和之前的日子里果蝇细胞受损的标记物。他们发现,大多数组织——包括大脑——在缺乏睡眠的果蝇和对照组之间都没有表现出差异,只有一处是明显例外。那就是肠道。


在睡眠被剥夺的果蝇肠道内,活性氧大量积聚,这是一种具有高度活性的含氧分子,大量存在时会破坏细胞内的 DNA 和其他成分,导致细胞死亡。活性氧的积累在剥夺果蝇睡眠的第 10 天达到高峰,而当睡眠剥夺停止时,活性氧水平也下降了。


进一步的实验证实,只有那些经历了长期睡眠不足的动物肠道内才会积聚活性氧,而且这种明显致命的活性氧确实来自于肠道。


不论是果蝇还是小鼠,睡眠不足都会导致肠道内活性氧的积聚。图片来源:Quantamagazine


“我们发现,睡眠不足的果蝇每次都以同样的速度死亡。当我们观察细胞损伤和死亡的标记物时,唯一引人注目的就是肠道组织。” Vaccaro 说:“我记得当我们做第一个实验的时候,你可以立刻在显微镜下看出有显著的不同。这在实验室研究中几乎从未发生过。”


研究小组还通过使用温和、持续的机械刺激,使小鼠保持长达 5 天的清醒状态,来检测其他物种是否也会出现活性氧积累。与对照组相比,睡眠不足的小鼠的小肠和大肠中活性氧水平升高,但其他器官中则不然,这与在果蝇中观察到的结果一致。


死亡拯救行动


为了找出肠道内活性氧与睡眠剥夺导致的死亡是否存在因果关系,研究人员想知道,阻止活性氧积累是否能延长果蝇生存期。


他们测试了几十种可以中和活性氧、具有抗氧化特性的化合物,并挑选出了其中的 11 种作为果蝇的食物补充剂,发现它们可以让睡眠不足的果蝇拥有正常或接近正常的寿命。这些化合物,如褪黑素、硫辛酸和 NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸),在清除肠道活性氧方面特别有效。需要补充的是,给睡眠充足的对照组果蝇补充这些物质并不能延长它们的寿命。


除了调节睡眠,褪黑素的抗氧化作用也开始吸引人们的目光。图片来源:chronobiology.com


更进一步的实验再次证明了去除肠道中的活性氧在预防睡眠不足致死方面的作用。研究者们对果蝇进行基因改造,使其肠道内产生过量的抗氧化酶,能够分解活性氧。这让果蝇在睡眠剥夺的情况下寿命几乎接近正常,而那些在神经系统中产生大量抗氧化酶的果蝇依然难逃“不睡觉—死亡”的悲惨命运。


研究人员认为,肠道内活性氧的积聚在个体因睡眠不足而过早死亡的过程中起关键作用,但他们也提醒道,还有许多问题尚未得到解答。


Kaplan Dor 表示:“我们仍然不知道为什么睡眠不足会导致活性氧在肠道内积聚,以及为什么这是致命的。睡眠不足可能会直接影响肠道,但也可能起源于大脑。同样,死亡也可能是由于肠道损伤,或者由于高水平的活性氧带来的系统性影响,或者是这两者的某种组合。”


众所周知,睡眠不足会干扰身体的饥饿信号通路,因此研究小组还测量了果蝇的食物摄入量,以分析进食和死亡之间是否存在潜在的联系。他们发现,与没有被剥夺睡眠的对照组相比,一些被剥夺睡眠的果蝇在一天中吃得更多。然而,限制食物供给对果蝇的生存率没有影响,这表明在食物摄入以外还有其他因素影响死亡率。


研究人员目前正在研究活性氧在肠道积聚并导致生理紊乱的上游生物途径。他们还希望这项工作会有助于未来治疗方法的开发,以抵消睡眠不足的负面影响。美国疾病控制与预防中心(U.S. CDC)的数据显示,每三个美国成年人中就有一个人的睡眠时间少于官方建议的 7 个小时,对世界各地的许多人来说,睡眠不足是他们生活的一部分。


图片来源:GIPHY


“我们中的很多人都长期缺乏睡眠。即使我们知道每晚熬夜是不好的,我们仍然这样做。” Rogulja 说。“我们相信,我们已经发现了一个核心问题,当它被解决后,至少可以帮助果蝇在不睡觉的情况下存活。只有了解睡眠不足损害身体的生物过程,才能找到阻止伤害发生的方法。”


论文信息:

Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell,2020.Vaccaro, Kaplan Dor, et al. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.049


编译来源: 

https://www.quantamagazine.org/why-sleep-deprivation-kills-20200604/

https://eurekalert.org/emb_releases/2020-06/hms-sda060120.php


本文来自微信公众号:科研圈(ID:keyanquan),来源:哈佛医学院、Quanta magazine,编译:魏潇、吴娜

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