本文来自微信公众号：biokiwi（ID：biokiwi），原文标题：《ADE 效应，新冠疫苗研发之踵？（上篇）》，题图来自：视觉中国
近来许多朋友问我，什么是 ADE 效应？更进一步讲，治疗 COVID-19 过程中是否存在 ADE 效应？还有不少人已经了解 ADE 效应是由抗体引起，也知道疫苗可以让接种者产生抗体，那么疫苗是否同样会导致 ADE 效应呢？
为了一次性解答这些问题，笔者决定写一篇，哦不，是两篇科普文章。在本篇文章里，我会简单介绍抗体和 ADE 效应，之后一篇则用来讨论 ADE 效应是否会阻碍 COVID-19 疫苗的研发。
希望了解更多细节的读者，可以阅读这篇发表在Nature Microbiology Perspective上的文章：Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies
走近抗体
在开始介绍ADE之前，我们有必要先简单介绍下抗体。
抗体（antibody）是一种特殊的免疫球蛋白（immunoglobulin），共分为五大类，各自具有不同的免疫学功能（图 1）。关于不同类别抗体及其功能的内容繁多，大家如感兴趣，我们可以在日后的文章中一一介绍；但本篇我们只把目光聚焦在与 ADE 效应关系最密切的 IgG 抗体上。
图 1
免疫B细胞合成并分泌的IgG （Immunoglobulin G ），是血循环中最常见的一类抗体，大约占血清抗体的75%。IgG由两条重链（Heavy Chain）和两条轻链（Light Chain），共四个亚基组成（图 2）。其中两条重链组成 “Y” 字型结构，两条轻链与重链共价连接。
“Y” 字结构的上面两臂是抗原结合区域（Fab），该区域与抗原结合部分的氨基酸序列是高度可变的，这也是不同抗体可以识别不同的病原体（比如病毒）的结构基础。“Y”字结构的下端是由两条重链组成的可结晶区（Fc），其氨基酸序列较为保守，主要的功能是招募免疫细胞（如吞噬细胞），激发免疫反应。
图 2
在保护机体对抗病毒入侵的过程中，IgG 抗体主要执行以下几点功能：
通过直接与病毒特异性结合，阻止其入侵细胞，IgG可以起到中和的作用（即作为中和抗体）；
对于已经感染细胞的病毒，IgG会结合其在靶细胞表面呈现的抗原，做好标记，招募吞噬细胞清理门户；
IgG还能激活补体、结合免疫细胞，引发免疫应答；
IgG可以穿过胎盘屏障，从母体被动传输给胎儿，实现天然被动免疫。
ADE 效应是什么？
Antibody-dependent enhancement（ADE），直译过来即“抗体依赖增强”。也就是说，抗体在ADE 的整个病理学发展过程中至关重要。目前发现的 ADE 效应，主要是由 IgG 抗体导致，也有一小部分是由 IgM 抗体所引起（为了方便表述，下面统称抗体）。
图 3
在病毒造成的疾病中，主要存在两大类 ADE 效应机制。
第一类是抗体导致的病毒感染力增强，表现为病毒的感染率上升、复制增多；甚至会因为抗体的存在，病毒可以感染一些原本无法被感染的免疫细胞（图 3a）。这一过程来源于抗体的 Fc 区域与免疫细胞上的 Fc 受体的结合作用。
具体来说，抗体一端的Fab 区域结合了病毒，另一端的Fc 区域结合了免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）表面的 Fc 受体，病毒因此就黏附在免疫细胞表面。然后因为 Fc-Fc 受体结合的影响，免疫细胞的内吞作用加强，抗体就像病毒的“特洛伊木马”一样把病毒簇拥进了细胞内部，之后病毒也就开足马力在细胞里开始复制。
这类 ADE 的代表就是登革热病毒（黄病毒科 黄病毒属）所引起的登革热 （图 4）。科学研究发现，感染过不同登革热病毒亚型的病人，在面对其他亚型病毒侵染时会表现出 ADE 效应。这很可能是因为不同亚型的病毒虽然可以与抗体结合，但是因为结合效果较差，没有起到中和抗体的作用，且又得到了与免疫细胞结合的机会。登革热的 ADE 效应不仅加重了自然感染患者的病情，还使得最近一项登革热的疫苗试验宣告失败。
图 4
第二类 ADE 效应机制是抗体导致的免疫过激反应。造成过激行为的并非“外人”，而是过度的 Fc 介导的免疫细胞功能，以及抗体依赖的免疫复合物的形成 （图 3b）。病理上表现为病症加重，包括检测到的免疫病理学和炎症标识物水平升高。
RSV （呼吸道合胞病毒）和Measles （麻疹）病毒所导致的肺炎便是典型的病例（图 3b）。非中和抗体和抗原会形成免疫复合物，并沉积于气道中；随之而来的是大量被分泌的炎症因子和被招募的免疫细胞，进而又激活了补体途径。最终在过度的炎症作用下，虽然病毒的清除工作开展顺利，但是肺部组织的损伤也加重了。
值得注意的是，两种 ADE 机制都可能由非中和抗体（non-neutralizing antibodies），或者低于保护作用滴度的中和抗体引发。而这也就为疫苗的研发工作敲响了警钟：为避免 ADE 效应，疫苗最好是只会让人体生成高于保护作用滴度的中和抗体；否则产生非中和抗体和低滴度中和抗体的疫苗都存在 ADE 效应的风险。
本篇就写到这里，后续笔者会继续讨论， ADE 效应到底会不会成为 COVID-19 疫苗研发的绊脚石。
参考资料
Lee W S, Wheatley A K, Kent S J, et al. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies[J]. Nature microbiology, 2020: 1-7.
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