研究人员正全力破解英国和南非发现的变异株为何传播得如此之快，以及它们是否会影响疫苗的效果。本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Ewen Callaway，题图来自：视觉中国
新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株的快速传播引发广泛担忧，全球各地的实验室正紧锣密鼓地破解变异病毒的生物学特性。科学家想知道的问题包括：英国和南非发现的变异株为何传播得这么快；它们是否会削弱疫苗的效力；又是否会击败人体的自然免疫从而导致大量的再感染病例。
“我们中的很多人都想搞清楚这种新的变异病毒。现在最大的问题是，它对于目前正在接种的疫苗的有效性有何影响。”美国麻省大学医学院病毒学家Jeremy Luban说。
南非发现了新冠病毒的变异株，图为南非的一名医务人员和一名新冠感染者。来源：Rodger Bosch/AFP/Getty
研究人员正在利用新冠病毒的细胞和动物模型分析变异病毒和病毒组分的突变，并用疫苗和自然感染诱导的抗体对它们进行检测。这些实验的首批结果已经发布，预计这几天里还会陆续出炉。1月8日发布的一篇预印本论文[1]发现，两个变异株共有的一个突变不会改变辉瑞和BioNtech疫苗接种者产生的抗体活性。关于其他突变和疫苗的数据也将很快公布。
“下周前我们会看到更多数据。”美国得克萨斯大学医学分部的病毒学家Vineet Menachery说。目前，Menachery的团队正在全力攻关新的变异病毒。
生物学特性
研究人员在2020年11月底至12月初就已通过基因组测序发现了两种新冠病毒的变异株。英国开展的一项全国性COVID-19基因组研究发现，一个名为B.1.1.7的变异株是造成英格兰东南部和伦敦病例数激增的原因——这个变异株现已传遍整个英国，在全球几十个国家或地区皆有报告（见“病毒序列”）。
Tulio de Oliveira是南非夸祖鲁—纳塔尔大学的一名生物信息学家，他领导的一支团队发现，南非东开普省快速升级的疫情与他们称为501Y.V2的一个变异株有关[2]。英国和南非的变异株是分别出现的，但它们有一连串突变都出现在刺突蛋白上，且部分突变很相似。已知新冠病毒能通过刺突蛋白识别和感染宿主细胞，这些刺突蛋白也是人体免疫应答的主要攻击目标。
来源：数据来自GISAID/Angie Hinrichs、加州大学圣克鲁兹分校、Genomics Institute；数据统计截至2021年1月6日。
研究B.1.1.7变异株的英国流行病学家估计，其传播性要比当下传播的毒株高出50%左右[3]。他们的估计促使英国政府决定在1月5日进入第三轮全国封锁。“流行病学已经给我们指明了方向。”伦敦帝国理工学院病毒学家、英国政府B.1.1.7应对顾问组成员Wendy Barclay说。
Barclay认为很重要的是，科学家必须搞清楚变异病毒的生物学特性，“弄明白哪些特性增强了病毒的传播力有助于制定相关政策。”
一个难点是厘清让英国和南非的谱系不同于它们近亲谱系的突变会有哪些影响。B.1.1.7变异株有8个涉及刺突蛋白的突变，其他基因还有更多突变；南非501Y.V2变异株样本的刺突蛋白最多有9个突变。确定哪些突变造成了变异株的快速传播，以及变异株的其他特性是一项“艰巨挑战”，Luban说，“我不认为是单一突变造成了所有这些变化。”
研究人员非常关注这两个谱系共有的一个刺突蛋白突变——N501Y。这个突变改变了刺突蛋白的受体结合结构域，这个部分会与人体蛋白结合，实现感染。此前研究提示的一个假说认为，这个N501Y突变会让病毒与细胞的结合力变强，从而让感染更容易发生，Barclay说。
N501Y突变是Menachery团队准备在仓鼠中测试的几个突变之一，这些仓鼠是新冠病毒的一个传播模型。他所在的一个团队去年报道[4]了刺突蛋白的另一个突变会增加病毒在仓鼠上气道的繁殖水平，没有这个突变的病毒则不会。
“我认为这些突变也具有这种能力，”他说，“如果确实如此，它们的传播力就会增强。”12月底的一份报告支持了这种假说，该报告发现，相较于无N501Y突变的病毒，B.1.1.7变异病毒感染者的拭子中发现了更多新冠病毒的遗传物质。
抗体检测
面对变异病毒的快速传播，人们采取了遏制其扩散的各种措施，包括实行封锁、边境限制、加强监测。除了防控形势严峻，人们还担心变异病毒会减弱接种疫苗和既往感染触发的免疫应答。
得克萨斯大学奥斯汀分校专门研究冠状病毒刺突蛋白的结构生物学家Jason McLellan说，两个变异株都在阻断病毒的强大“中和”抗体能识别的刺突蛋白区域携带突变：受体结合结构域和N端结构域。这就带来了一种可能性：针对这些区域的抗体或许会受到突变的影响。
为此，学术界和政府的研究人员以及疫苗研发厂商正在全力以赴寻找答案。“这个速度有点疯狂。”得克萨斯大学医学分部的病毒学家史佩勇说。史佩勇正在与辉瑞合作，共同分析从成功的疫苗临床试验受试者体内采集的血样。
在1月8日发布的预印本文章中，该团队发现，20名受试者产生的抗体对有N501Y突变和没有该突变的病毒的效力几乎没有差异。该团队目前正在研究变异株中其他突变的影响。
在一个相关实验中，他的同事Menachery领导的团队发现，501Y这个突变至少不会大幅影响恢复期血清的中和抗体活性——恢复期血清是取自新冠康复患者体内、含有抗体的一部分血液。这说明501Y突变不太会改变免疫力，Menachery说。他12月22日在推特上发布了以上数据。
但其他突变有这种可能性。一个主要突变是de Oliveira团队在501Y.V2变异株中发现的另一个受体结合结构域的突变：E484K。他的团队正在与非洲卫生研究院的病毒学家Alex Sigal合作，利用恢复期血清和临床试验接种者的血清检测这个变异株。研究的初步结果将在几天内公布，de Oliveira说。
免疫逃逸
新证据显示，E484K突变能让病毒逃脱一部分人的免疫应答。在12月28日发布的一篇预印本论文[5]中，意大利托斯卡纳生命科学基金会免疫学家Rino Rappuoli领导的团队在某康复者的低水平恢复期血清中培养新冠病毒。团队的目标是筛选能逃避感染所产生的各种抗体的病毒突变。“这个实验本来不一定会成功。”文章共同作者McLellan说。
但在90天内，该病毒出现了3个突变，对这名康复者的血清不再有反应——这些突变包括南非变异株的E484K突变，以及南非和英国变异株都有的N端结构域突变。“结果出人意料，”McLellan说，因为这说明，这个人对新冠病毒的所有抗体反应都只针对刺突蛋白的一小部分。
这个在实验室演化的毒株对其他人的恢复期血清的抵抗力没有这么强。但该实验表明，像是E484K突变和两个变异株都携带的N端结构域突变，或能改变疫苗和既往感染产生的抗体识别它们的方式，McLellan说。
研发了一款RNA疫苗的美国生物技术公司Moderna相信它的疫苗能对抗英国的变异株，相关测试也已展开。
人们迫切想知道的一个问题是，这些突变是否会改变疫苗的实际效力，病毒演化生物学家Jesse Bloom说。在1月4日发布的一篇预印本论文[6]中，他的团队也报道了E484K和其他多个突变无法被恢复期血清中的抗体识别，但这些突变的逃逸水平有高有低。
尽管如此，Bloom和其他科学家依然相信，变异病毒的突变大体上不会削弱疫苗的效力。疫苗一般能诱导出很高的中和抗体水平，所以效力的轻微减弱可能影响不大。疫苗还能触发其他免疫应答，如T细胞等，这些也不一定会受到影响。“如果让我现在下定论，我会说疫苗对于那些真正重要的目标依然有效，也就是避免感染发展成危重症。”Luban说。
参考文献：
1. Xie, X. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.01.07.425740 (2021).
2. Tegally, H. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640 (2020).
3. Davies, N. G. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248822 (2020).
4. Plante, J. A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3 (2020).
5. Andreano, E. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.28.424451 (2020).
6. Greaney, A. J. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.31.425021 (2021).
原文以Could new COVID variants undermine vaccines? Labs scramble to find out为标题发表在2021年1月7日的《自然》的新闻版块。本文由施普林格·自然上海办公室负责翻译。
本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Ewen Callaway