杀死八种癌症,中国要有自己的抗癌“神药”了?
原创2021-04-25 07:30

杀死八种癌症,中国要有自己的抗癌“神药”了?

出品丨虎嗅科技组

作者丨华北佛楼蜜

题图丨IC photo


Keytruda,帕博丽珠单抗的商品名,在癌症治疗医生和患者口中,它常被简称为“K药”。它还有另一个称呼,癌症“神药”。

 

神在哪?

 

超出人们固有的“对症下药”的传统认知,K药的神就神在他是全球首个被批准的,不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物,成人和儿童均可服用。

 

简单来说,无论患者所罹患的癌症种类如何,只要符合K药的适用条件,K药就能找到自己的用武之地,童叟无欺。

 

但对于我国而言,始终没有可与神药匹敌的类似药上市。近日(4月22日),这一格局发生了些许改变。

 

我国生物制药公司复宏汉霖公布消息。其自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗注射液(HLX10)针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型(Microsatellite Instability-High, MSI-H)实体瘤适应症的上市注册申请(NDA)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)受理,并拟纳入优先审评程序,有望成为国内首个治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。

 

专有名词过多,我来为诸君答疑解惑。

 

捕捉逃逸的肿瘤 


你了解自己身体内部的运转规律吗?它自成一派。

 

我们自身的免疫系统是人体抵抗各种感染的天然防线,当病毒入侵,免疫系统就会调集精兵悍将(T细胞)与敌人展开厮杀。

 

这隐藏技能给科学家提了个醒,我们是否可以调动自身免疫系统的力量,包抄围剿癌细胞?当设想走进现实,它被称为免疫疗法。

 

想要了解它,我们要先明确一个问题,人为什么会得癌症?

 

人体就像由一个个细胞组成的社区。每个细胞照章行事,知道何时该生长分裂,也知道怎样和别的细胞结合,形成组织和器官。而构建不同组织的“图纸”,就是基因。

 

一旦社区细胞“谋反”了,不遵照规章制度开始疯狂生长,就会形成肿瘤。

 

恶性肿瘤就是癌症,与之相对的是良性肿瘤。肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下,局部主治的细胞异常增生而形成的局部肿块。可以把它理解成细胞的生长偏离了正常的轨道,跳出了固有规律

 

良性肿瘤容易清除干净,一般不转移、不复发,对器官、组织只有挤压和阻塞作用。但恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能,引起坏死出血合并感染,患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。

癌症形成过程

 

人体几乎每个部位都可能遭受癌症侵害。本来,人体这个生物机器运行得天衣无缝,然而癌症改变了这种情形,它的任务就是破坏。如果继续下去,就会将人体拖垮。

 

但是,肿瘤不像病毒,不是体外入侵者,它的成分和正常组织一样,因此机体无法对它进行识别免疫。一旦癌变细胞通过各种逃避手段逃过免疫系统的“监视”、肿瘤才会继续生长。

 

肿瘤为什么会逃逸?

 

人体的T细胞表面存在PD-1受体,一旦它与其他细胞上的PD-1蛋白结合,便会产生抑制讯号,T细胞便会停止攻击。

 

不仅如此,狡猾的癌细胞会在表面表达PD-L1蛋白,PD-1和PD-L1之间就像钥匙和锁,一旦相遇便会紧密结合。

 

当T细胞上的PD-1受体与之结合后结合后,T细胞如死水一般,失去了自身功能,不会对癌细胞展开攻击。

肿瘤细胞如何逃避免疫系统

 

那么,如果把上述过程一刀阻隔,我们将覆盖在肿瘤身上“隐形斗篷”拿掉,再给免疫系统配备一个望远镜,让它能准确“监视”肿瘤细胞的一举一动,随后再举兵对其展开“歼灭计划”,癌症是否就不再那么令人生畏?

抗PD1药物作用原理

 

这就是复宏汉霖候选药物的主要原理,也是肿瘤免疫疗法的作用路径,目前,正在开展2项单药及8项联合疗法临床试验。


乐与忧,解与救


但人类似乎还是高兴得太早了,PD-1并不完美。

 

实际上只有约20%~40%的患者能够从PD-1抑制剂治疗中获益,这让免疫疗法在应用于更广大的病人群体时依然存在重重困难。

 

首先,不同肿瘤的PD-L1表达不同;其次,PD-L1的表达可能会随着治疗的进展而发生改变。最重要的是,即便在PD-L1表达低的病人群体中,仅单纯地使用PD-L1表达这单一生物标志物,也存在错失治疗良机的危险。

 

再此基础上,一个崭新生物标记物诞生,微卫星不稳定型。

 

如果将人体内细胞比作一个微小宇宙的话,呈现双螺旋的DNA或许可以算是太阳系。编码蛋白质的结构基因只占很少的一部分(10%~20%),这些片段犹如水金地火木土这样的行星。

 

而DNA中绝大部分是重复的碱基序列,就像各种卫星一样围绕着这些结构基因。

 

微卫星(Microsatellite)就是其中短的串联重复序列,约占人类基因的10%。但是,一旦这些重复序列发生恶意的突变,那么细胞就会发生癌变。



随着随着突变程度的加深,微卫星的变化又被分为高微卫星不稳定型(MSI-H, MSI-high),低卫星不稳定型(MSI-L, MSI-low)和微卫星稳定(MSS)三类。

 

复宏汉霖的候选药物即针对高度微卫星不稳定型

 

根据复宏汉霖官方记载,微卫星不稳定通常由于基因的错配修复功能缺失,使DNA复制过程中微卫星序列碱基插入或错配,造成错误碱基累积所致。

 

高度微卫星不稳定常发生在多个癌种中,如子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌等,适用癌种范围广泛,将成为K神药的有利竞争者。

 相关临床试验进展


临床试验数据记载,K神药一线治疗5年总生存率(OS)为23.2%(患者101例);其中PD-L1高表达的患者(肿瘤表达评分[TPS])≥50%),效果更好,达到29.6%;

 

非一线治疗,从治疗开始计算,5年OS为15.5%(患者449例);其中PD-L1高表达的患者,5年OS为25.0%。


未来,且看中国“新神药”的详细数据能够达到什么水平。

 

而有研究显示MSI-H在所有癌种中的发生率约为14%,该类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率。这让MSI-H也越来越成为预测实体瘤患者免疫治疗效果的重要生物标志物。

 

也就是说,一旦若患者被检测出这一肿瘤标志物呈阳性且符合治疗标准,即可进行相应的肿瘤免疫治疗。

 

目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准PD-1靶点药物用于治疗既往一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤及一、二线MSI-H/dMMR结直肠癌等适应症,我国尚未有针对MSI-H/dMMR晚期实体瘤获批的抗PD-1单抗,治疗需求远未被满足。


因此,一旦复宏汉霖的药物成功上市,这不仅仅是我国免疫疗法技术水平又一次进步的见证,随着更多的药物涌入市场,药价会随之降低,患者也会因此获益。而中国单抗市场的竞争也会更加激烈。


要知道,PD-1的增长势头始终不减。在2020年全球畅销药TOP20中,K药名列第二,销售额达到143.8亿美元,相比2019年的110.84亿美元增长近30%。


需求之下,我国的众多开始围绕适应症布局与时间赛跑,PD-1竞争已趋白热化。



无论如何,站在人类抗癌史的大山向下俯瞰,免疫疗法才刚刚开始。这个开始,同样在改写着历史。


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我是本文作者华北佛楼蜜,人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会,微信:Pinkfloyddddd,欢迎您来。

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