沉寂18年,阿尔兹海默症新药在质疑和争议中获批
原创2021-06-08 19:10

沉寂18年,阿尔兹海默症新药在质疑和争议中获批

出品丨虎嗅医疗组

作者丨华北佛楼蜜

题图丨IC photo


对于美国制药公司渤健(Biogen)来说,今夜注定无眠。

 

当地时间6月7日,美国食品和药物管理局(FDA)正式批准渤健公旗下针对阿尔茨海默症(AD)的药物(Aducanumab)上市。从2003年至今,沉寂了18年的阿尔兹海默症治疗终于向前走了一步。



这一消息瞬间引爆北美股市,也引爆了我的朋友圈。

 

在当地时间周一早间曾停牌近3小时后,渤健复牌,股价连续突破了300美元和400美元两道关口,日内涨幅曾一度达到60%以上,一度触发熔断机制。截至收盘,渤健上涨38.34%,市值直逼600亿美元

 

该药物的开发合作伙伴、日本制药公司Eisai股价也跟着水涨船高,上涨56%。

 

不止于此,这则药物审批消息仿佛成了美股医药板块的一注强心剂,让纳斯达克生物科技指数在消息公布之后曾上涨超过5%。影响持续蔓延,让同样在开发阿尔兹海默症药物的制药公司礼来股价一度上涨10%。

 

另一边,科学家对FDA的审批发出疑问甚至斥责其“不负责任”,美国的医生表示即便上市又如何,绝不会给患者开处方。

 

资本狂热和科学的冷峻化作股市和观点在两个群体间交织共生,一切只发生在几个小时之间,只围绕着这一款药物。

 

为什么,何以至此?


珍贵


与阿尔兹海默症缠斗中,人类遍体鳞伤。

 

这个以发现者名字命名的疾病,有一个更加直观又略带绝望的名字——“失智症”,在我们的日常语境中,常称呼它为老年痴呆。

 

它长发于老年群体,因为脑内发生病变,患者通常会伴随记忆丧失和和认知机能衰退,行为偏差,甚至有些狂想,逐渐丧失了适应社会生活的能力。 

 

疾病让人生出现大段空白,它是脑海中的橡皮擦,将记忆榨干殆尽,让心智如同孩童,对于患者而言,这是人生的一次病态流逝,他们因此完全失去对于生活的话语权,他们的亲人也只能束手就擒。

 

绝望的是,现代医学都无能为力

 

由于起病隐匿,发病过程无较为明显的典型症状,故极易被忽视。加之病程较长,大多数病人在确诊时脑内凋亡的神经就已无再生的机会,这使得治疗变得更加困难。

 

而导致疾病发生根本的原因(医学称为病理机制)至今仍是个谜。多种学说众说纷纭,标准答案至今未有。

 

这相当于在没有地图的前提下摸索着寻找迷宫出口,病理的晦暗让药物研发极其困难。《科学美国人》曾提到,阿尔茨海默症的药物研发失败率99.6%,为失败率之首,与之相比,癌症的药物研究失败率为81%

 

FDA此前批准的阿尔茨海默症的相关药物仅有5种,但这些药物都只能控制或延缓病情发展,并不能逆转或治愈,并且往往还带有一定的副作用,比如胃肠道不良反应、腹泻、恶心和呕吐等症状。即便如此,这五种药物已经成为阿尔兹海默症的“最优解”,因为我们没有选择的余地。

 

根据Prince等报道,2013年全球老年痴呆患者已有3600多万人,随着老龄化的持续加重,如不能研制出药效显著的药物,到2050年将有超过一亿人患病,因此,研发有效药物尤为重要。

 

市场需求和空白巨大,企业不会放弃这一板块,除了渤健,前赴后继者大有人在,但都惨淡首场,折戟沙场。

2012年,强生和辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败;

2014年,瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终;

2016年底,制药巨头礼来广受瞩目的阿尔茨海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑。


礼来从1988年开始持续30年,投入近40亿美元用于阿尔兹海默症药物研发;

2017年2月, 默沙东宣布停止开发相关抑制剂药物verubecestat;

2018年1月8日,辉瑞宣布关闭阿尔兹海默症和帕金森新药研发管道,并为此裁员近300人。

 

渤健就在这种背景中走了出来,即便这条路曲折离奇,路障众多。


质疑


先看FDA如何评价这款药物,根据FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼博士所说,这款药是首个影响潜在病程的治疗方法——此前的药物仅仅能针对症状进行治疗,但无法延缓疾病的进程。

 

英国金融时报指出,Aducanumab是首个被批准旨在减缓阿尔茨海默症病情发展的药物。这种药物可以通过清除患者大脑中形成的粘性结块,一些科学家认为这种斑块导致了阿尔茨海默症。而迄今为止其他已获批准的阿尔茨海默症药物都是为了治疗症状,而非减缓或逆转疾病进程。

 

官方说法让该药在作用效果上表现上看起来更胜一筹,但科学家不买账。质疑的原因藏在这款药物略显波折的研发试验历程中。

 

2017年,渤健宣布和卫材公司(Eisai)合作,在全球范围展开Aducanumab的开发和商业化合作,但临床试验过程一波三折。

 

2019年3月21日,两家公司一度宣布暂停前述两项III期研究,似乎也成为了折戟战队的一员。

 

暂停原因是因为2018年12月汇总的临床数据,独立数据检测委员会提出的无效性分析(Futility Analysis)结果。结果显示,试验中的301号研究与302号研究结果在统计上显著低于预期值,效果不佳,因此两项临床试验难以达到终点。

 

无效性分析是指在临床试验中通过对中期数据结果进行分析,判断该试验是否能达到预期终点。通常如果无效性分析结果在统计上不显著,临床试验将会提前终止。

 

事情似乎就这么告一段落,但一次峰回路转再次震惊业界。

 

一年后的2019年10月,渤健和卫材再次宣布将于2020年初向FDA递交Aducanumab的生物制剂申请(BLA),渤健解释称,在科研人员重新研究其亚组数据后发现,有部分数据提示高剂量Aducanumab治疗患者能够一定程度上改善其认知能力。

 

详细数据是接受高剂量Aducanumab治疗的患者的认知能力评分(CDR-SB)较对照组相比降低了23%,且有显著统计学意义;但接受低剂量Aducanumab治疗的AD患者认知能力评分虽然略有提高,但没有统计学意义。在上述试验中,分数降低意味着认知能力提高。

 

在11月6日FDA公布的文件中,渤健认为此前的分析并不能准确反映单个研究的结果,中间存在一定偏差。

 

应FDA的要求,渤健对此前数据进行了重新分析和模拟,认为301号研究显示,阿尔兹海默病患者使用Aducanumab后,其认知能力提高没有统计学意义,而302号研究显示,患者认知能力有一定程度提高,且具有统计学意义。

 

因此,渤健认为302号研究能够证实Aducanumab的有效性,这一结果与此前无效性分析得出的结论背道而驰。

 

专家委员会表示,“真的吗?我不信”

 

他们认为,301号研究的失败不可忽视,对于该药物能否投入临床使用并保证稳定的效果,委员会专家普遍存有疑虑。

 

就这样,委员会以8反对、2不确定、1赞成的结果回应了302号研究结果的有效性。

 

对于“是否有证据证明Aducanumab对阿尔兹海默病的病理生理有药效作用”,超过50%的委员会成员认为不确定。而对于渤健公司主张的“302号研究是主要支撑Aducanumab药物有效性的证据”的这一问题,没有委员会成员投出赞成票。 

 

专家委员会的投票在一定程度上会影响FDA是否会同意药物获批,如此一边倒的“差评”也让业普遍认为,渤健的“垂死挣扎”似乎收效甚微。

 

然而,有人选择站在渤健一方与“普遍认为“唱反调,那就是FDA这个拥有最终决定权的大佬。


“偏爱”


FDA神经科学办公室的主任比利·唐恩认为,“支撑Aducanumab通过批准的证据非常有力”。



然而,委员会的大部分成员反对这一说法。他们表示了对试验“证据一致性的担忧”,并质疑“FDA如何认为有足够证据证明其有效”。

 

此前,多方质疑让Aducanumab上市前景似已黯淡,渤健股价因此大幅波动。

 

在渤健及卫材宣布将重新为该药申请上市时,渤健当日股价大幅上涨近40%,市值激增150亿美元,多名代理机构的专业人员对Aducanumab药物证据可信度表示认可后,渤健公司的股票再度飙升了40%。专家委员会的反对投票曾一度让渤健的股票跌破30%。

 

但比利·唐恩是Aducanumab能否获批的决定性人物,如今来看,他真的起了决定性作用

 

是什么让FDA面对重重质疑依然选择顶风批准?原因很简单,患者等不了了。

 

据美国疾病负担调查结果显示,在80岁以上患者群中,阿尔茨海默症造成的疾病负担高居第二位。我国疾病负担研究显示,阿尔茨海默症给社会经济带来了沉重的经济负担,其中直接医疗费用占48.13%、间接费用占51.87%。


2018年,全球该疾病的社会相关成本为1万亿美元,据估计到2030年,这一数字将增至2万亿美元。

 

在我国,90%的阿尔兹海默症患者在家中接受配偶、子女或其他亲属等照料,长期生活护理、医疗费用支出给照料者带来沉重的家庭疾病负担。此外,由于我国目前医疗保障体系欠完善,照顾者得不到较全面的社会支持。

 

由于患者患病时不仅需要生活照顾,还具备情感、精神需求,与患者关系亲近者在生活及精神方面照料更加细致,能让患者的生活更加舒适、愉悦。

 

但受离异、丧偶,子女不在身边等因素影响,老年人独居现象目前较为普遍,患者与人交往机会减少,孤独、寂寞、饮食不当等问题亦在导致患者生活质量降低。  

 

因此,在多方因素的压力下,对于患者和家属而言,仅仅是23%的提升也是一根救命稻草,最起码药物能够给他们带来希望。

 

同时,近20年的审批荒漠也让FDA承担着巨大的社会压力,需要渤健药物充当压力的倾泄口。毕竟对于一个踯躅蹒跚,艰难前行的领域而言,每一小步都是一次进步和希望,FDA选择珍视这一点希望。


写在最后


对于互联网公司来说,快节奏的产品迭代速度已经成为各家之间的竞争筹码,他们努力的向前奔跑,步伐迅速,高效的影响着人类社会的运行速度。

 

但生命科学领域像一只大象,它前进的步伐总是略显缓慢。一款药物的诞生,甚至需要十余年的时间,从互联网企业的商业逻辑来看,生命科学领域无疑是另类的。

 

这是因为,面对疾病,有太多未知领域需要时间去探索,这其中需要科学更需要机遇。让子弹再飞一会儿,是我们应该给“缓慢”药物研发过程的态度,“缓慢”但影响深远,是属于生命科学研究的独特律动。

 

乐见每一次进步。

 

参考资料:

https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-accelerated-approval-aduhelmtm-first-and-only

https://endpts.com/fda-oks-aducanumab-for-alzheimers-turning-controversial-biogen-drug-into-a-megablockbuster/

https://www.bloomberg.com/opinion/articles/2021-06-07/biogen-alzheimer-s-drug-aduhelm-shouldn-t-have-fda-approval?srnd=premium-asia

https://www.bloomberg.com/opinion/articles/2021-06-07/approving-biogen-s-alzheimer-s-drug-aducanumab-aduhelm-is-big-mistake?srnd=opinion&sref=ZtdQlmKR


我是本文作者华北佛楼蜜,人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会,微信:Pinkfloyddddd,欢迎您来。


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