本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），撰文：杨奔（美国西北大学），题图来自：视觉中国
2019年，一部台剧《我们与恶的距离》赢得了观众的好评，豆瓣评分至今保持在9.4的高位。非常难得的是，这部剧描述了精神分裂症患者不受控制的行为和备受折磨的情景。
精神分裂症（Schizophrenia），又译思觉失调症，schizein源于希腊词根schizo-，表示分裂，phrēn是词根，表示心智。它是一种慢性且严重的精神疾患，在全世界影响着超过2000万人。精神分裂症有三大主要症状群[1]：
1. 精神病症状或阳性症状（psychotic or positive symptoms）：包括视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉感官的改变，思维和行为的异常。常见的精神分裂主要症状有幻觉（hallucination，包括幻视和幻听）以及妄想（delusion）。
2. 阴性症状（negative symptoms）：包括对生活工作失去动力和兴趣，反社交、情感冷淡或迟钝等。
3. 认知症状（cognitive symptoms）：包括注意力和记忆的障碍。
一切从疟疾开始
与其他疾病“先研究病”“再研究药”的研究方式不同，现代精神分裂症的研究与药物的发展密不可分。
而现代医药工业发展，尤其是抗精神疾病药物发展则起始于抗疟疾研究和纺织染料业。
疟疾（malaria）是一种全球性寄生虫传染病，主要通过蚊子传播，人和动物都会感染。生疟疾会“打摆子”（发高烧），秘鲁土著将金鸡纳树皮入酒，用来治疗发烧，后来发现这个法子也能治疗疟疾。由此，提取自金鸡纳树皮的奎宁成为第一种有效治疗疟疾的药物。
上世纪70年代，中国科学家从黄花蒿中成功提取青蒿素（artemisinin）用于治疗疟疾。研发团队主要成员屠呦呦因此获得2015年诺贝尔医学或生理学奖。虽然现在发达国家和地区已不再有疟疾流行，但截止2019年，全球仍有87个国家为疟疾疫区，2.29亿人新感染疟疾，死亡40.9万人，其中94%死亡病例在非洲国家[2]。
19世纪50年代，克里米亚战争爆发，军队医疗卫生条件差，大量英军士兵感染了伤寒、霍乱、疟疾。死于这些传染病的人数远大于战死的人数，南丁格尔护士改善了野战医院的卫生条件，极大降低了死亡人数。
对于疟疾，当时唯一的治疗就是从在金鸡纳树皮中提取奎宁，但金鸡纳树皮毕竟是有限的，英国急需找到一种人工合成奎宁的方法。
当时皇家化学学院（Royal College of Chemistry）的August Wilhelm von Hofmann（von是德国贵族头衔，过去的科学家做出突出贡献会被封为贵族、爵士等，现在封爵的大部分都是明星艺人。）认为可以从煤焦油——焦炭和煤气加工的副产品——中合成奎宁，并将这个挑战交给他的学生们。
其中一个学生Sir William Henry Perkin爵士接受了这个挑战，在自家阁楼闷头做实验。Perkin是个勇敢且勤劳的孩子，要知道，在他之前Hofmann的另一个学生在挑战这个实验的过程中不幸烧死了。
Perkin从煤焦油中分离出苯胺（aniline），再加入橙红色重铬酸钾（potassium dichromate）粉末，结果合成出来的是沥青状的黑色残渣，附着在烧瓶底部。
显然这不是奎宁。
于是Perkin在烧瓶里加入酒精把残渣洗掉，结果，见证奇迹的时刻出现了——黑色残渣变成了亮丽的紫色！这就是人类历史上第一个合成染料“苯胺紫”。Perkin爱好绘画，于是就把这紫色染在了自己的衣服上，发现染色效果很好。在当时，紫色是很稀少的贵族颜色，紫色染料只能从一种海蜗牛的分泌物“紫色眼泪”中提取。
图1. 2018年3月12日，Perkin诞辰180年的Google Doodle。
虽然Perkin没有合成奎宁（二战期间，日军占领印度尼西亚，使盟军失去金鸡纳树皮供应，日本虽拥有了金鸡纳树，但因缺乏奎宁提取技术，日军仍大量死于疟疾，而此时美国最终实现了奎宁合成），虽然他的导师Hofmann觉得“苯胺紫”的合成微不足道，但Perkin还是在父亲的资助下，和他的兄弟在自家后院办起了染料工厂。很快，借着欧洲皇室和贵族对时尚的追求，Perkin的紫色染料风靡一时。
于是，更多的染料公司成立了，其中包括现在的德国拜耳（Bayer）公司，瑞士诺华（Norvatis）制药的前身Ciba，Geigy和Sandoz三家公司（诺华是这三家公司合并而来）。这些染料公司合成了更多的染料，而在合成新染料的过程中也合成出各种毒品和抗精神疾病药物。
脑子有病也能治好？
上世纪50年代，人们发现，两个化学合成的新药——在亚甲基蓝染料（methylene blue）的结构基础上合成的氯丙嗪（chlorpromazine，CPZ）和氟哌啶醇（haloperidol），及一个从天然植物中提取的药物利血平（reserpine），可以用来治疗精神疾病（结构见图2）。
图2. 最早的三个抗精神疾病药物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇的化学结构。其中，氯丙嗪和氟哌啶醇是从亚甲基蓝的结构基础合成而来。
这是人类历史上首次拥有真正能治疗大脑疾病的药，人们开始相信精神疾病和其他的病一样，可以通过药物治疗好，就像抗生素能治疗感染一样（当时的另一大医学突破是青霉素的分离和纯化，该研究获得1945年的诺贝尔医学或生理学奖）。于是，针对精神分裂症药物的研究就红红火火地开始了。
利血平最初是一款降血压药，也是历史上第一款有效的降压药，提取自蛇根木。在传统印度医学里，蛇根木用来解蛇毒、治疗失眠和精神失常等各种疾病，传闻圣雄甘地也将蛇根木做镇静剂使用。
上文提到的Ciba公司（Mueller, Schlittler和Bein等人）于1952年从蛇根木中提取出各种生物碱，并系统研究了它们的化学结构和药理学功能，同年推出药物利血平，用来治疗高血压。在美国，Rustom Jal Vakil和Robert Wilkins因将利血平应用于降压治疗而分别获得1957年和1958年的拉斯克（Lasker Award）临床医学奖。
很快，现代神经药理学的一位大牛Bernard B. Brodie于1955年发表了三篇Science文章，他和他的同事们发现，利血平能清空血清素（serotonin，又名5-羟色胺）：令神经细胞释放血清素后，不能再储存、释放之[3-5]。此时，未来的诺奖得主Arvid Carlsson正在Brodie实验室做为期5个月的访问学者，两年后，Carlsson等人发现，利血平还能清空多巴胺（dopamine）[6]。
现在我们知道，利血平主要作用于单胺类（monoamine）神经递质。通过抑制单胺类神经递质的储存，减少并清空单胺类神经递质，利血平在外周交感神经起到降血压的作用，在中枢神经系统起到镇静和抗精神病的作用。
氯丙嗪合成于1950年，比利血平的提取早两年。最初，法国药厂Rhône-Poulenc在合成抗过敏药的时候合成了盐酸异丙嗪（promethazine），成为第一代抗组胺类（antihistamine）过敏药。（Rhône-Poulenc最初也是个染料公司，后来经过重组合并，现在的制药部门已经是世界第五大制药企业Sanofi赛诺菲的一部分，而化学部门卖给了Solvay S.A. 索尔维集团，农药部门卖给了Bayer拜耳制药。）
手术医生Henri Laborit发现，盐酸异丙嗪有很好的镇静作用，于是建议Rhône-Poulenc药厂优化结构，合成更稳定的镇静剂，最终促成了氯丙嗪的诞生。Laborit将氯丙嗪用于麻醉和镇静，同时发现，氯丙嗪也能治疗精神分裂症。后来，又经过两个医生Pierre Deniker和Heinz Lehmann的推广，氯丙嗪成为历史上第一个真正治疗精神分裂症的药物。
这三位医生也因为对氯丙嗪在精神分裂治疗的临床研究而获得1957年拉斯克临床医学奖。同年，这一奖项还授予了另外两名医生（Robert Noce和Nathan Kline）对利血平在精神分裂治疗的临床研究。
图4. 1957年，拉斯克临床医学奖授予5位医生，表彰他们对氯丙嗪、利血平用于治疗精神分裂等特定精神疾病的研究。
浮出水面的多巴胺
虽然异丙嗪合成更早，但对其治疗精神疾病的机制研究却进展比较缓慢。
直到1963年，Carlsson等人发现，异丙嗪和氟哌啶醇能阻断单胺类神经递质受体，主要作用于多巴胺受体，其次是去甲肾上腺素（noradrenaline或norepinephrine）受体[7]。
单胺类神经递质是大脑非常重要的一类神经递质，大多精神疾病都跟单胺类神经递质系统有关。三个主要的单胺类神经递质是多巴胺（dopamine）、血清素（serotonin）和去甲肾上腺素（norepinephrine）（结构见图5）。
图5. 三种主要的单胺类神经递质化学结构
Carlsson这篇1963年的文章也常常被错误地认为是提出多巴胺理论的文章，但事实上，Carlsson本人的观点更倾向于单胺类神经递质（包括多巴胺、血清素和去甲肾上腺素）异常导致精神分裂症，而不仅仅是多巴胺的问题。真正的多巴胺理论是Jacques Van Rossum于1966年正式提出的“多巴胺受体的过度激活可能是精神分裂症的病因”（原文：Overstimulation of dopamine receptors could then be part of the aetiology (of Schizophrenia).）[9]。
未完待续
就在精神分裂症的研究热闹开展之时，另一边，帕金森症的研究者也没闲着。科学家发现，多巴胺在帕金森症中，也占有重要的地位，并最终找到了抗精神分裂药物的作用靶点——多巴胺受体。关于多巴胺与精神疾病的关系的理论模型，直到今天还在进一步修改完善中……
参考文献
[1] NIH/NIMH, https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia.
[2] WHO World Malaria Report 2020, https://www.who.int/publications/i/item/9789240015791.
[3] Shore PA, Silver SL, Broide BB. Interaction of reserpine, serotonin, and lysergic acid diethylamide in brain. Science. 1955 Aug 12;122(3163):284-5. doi: 10.1126/science.122.3163.284-a. PMID: 13246633.
[4] Pletscher A, Shore PA, Brodie BB. Serotonin release as a possible mechanism of reserpine action. Science. 1955 Aug 26;122(3165):374-5. doi: 10.1126/science.122.3165.374. PMID: 13246642.
[5] Brodie BB, Pletscher A, Shore PA. Evidence that serotonin has a role in brain function. Science. 1955 Nov 18;122(3177):968. doi: 10.1126/science.122.3177.968. PMID: 13274056.
[6] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature. 1957 Nov 30;180(4596):1200. doi: 10.1038/1801200a0. PMID: 13483658.
[7] Curzon G. How reserpine and chlorpromazine act: the impact of key discoveries on the history of psychopharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1990 Feb;11(2):61-3. doi: 10.1016/0165-6147(90)90318-3. PMID: 2180160.
[8] Baumeister AA. The chlorpromazine enigma. J Hist Neurosci. 2013;22(1):14-29. doi: 10.1080/0964704X.2012.664087. PMID: 23323529.
[9] van Rossum JM. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1966 Apr;160(2):492-4. PMID: 5954044.
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