本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：奇点糕，原文标题：《BMJ：工作最好也要动脑子！10万人最长随访30年的研究发现，从事高认知刺激性工作或可降低老年痴呆风险 | 临床大发现》，头图来自：unsplash
打工人常常面临一个困扰是，到底应该在高薪不喜欢和低薪喜欢的工作中如何抉择呢？
害，本来就很纠结的年轻人，现在又多了一个要参考的维度！它就是工作能不能练到脑子~
近期，来自英国伦敦大学学院的Kivimäki教授等人在BMJ期刊上发表重要研究成果[1]，基于横跨欧美、覆盖10万+参与者的研究数据，他们发现，从事高认知刺激性工作的人群比从事低认知刺激性的工作人群患痴呆症的风险更低。高教育水平+高认知刺激工作与患痴呆风险降低37%有关。
更关键的是，研究团队还从近5000种蛋白中识别出了3种“有害蛋白”，进而从神经生物学层面，解释了这一现象的潜在成因。
柳叶刀委员会2020年报告表明，认知刺激有助于保护认知功能，或可降低患痴呆症风险[2]。但从既往研究数据来看，休闲时认知活动与预防痴呆相关的证据往往强度不足[3-5]。
研究者们猜测，这可能与休闲时认知刺激的频率/强度不足有关，如果将研究场景转移到工作，可就大不一样了。毕竟，对于我们堂堂打工人，工作中的认知刺激可持续数十年（不提前退休的话），这可比休闲时间兴趣爱好产生的认知刺激持久的多。
那么工作时认知刺激与痴呆症之间究竟暗藏着怎样的玄机呢？
怀揣着这个疑问，Kivimäki教授等人就以下三组相关关系展开了探索与分析：①工作时认知刺激&新发痴呆，②工作时认知刺激&血浆蛋白，③血浆蛋白&新发痴呆。
可是，工作时认知刺激程度又该如何定义呢？
根据Karasek的需求控制模型[6]，高认知刺激的“主动型”工作包括高要求和高决策性的工作，而低认知刺激性的“被动型”工作则是指那些要求低、缺乏决策的工作。高要求、低决策或低要求、高决策则被定义为中等认知认知刺激。
打了这么多年工，今天才发现原来打工还有这么多学问~
接下来的问题是，打工人的数据从哪里来？
多亏了2008年成立的IPD-Work联盟，这个由13个欧洲队列研究组成的合作研究项目，专门用于评估工作相关因素与慢性疾病、残疾和死亡率之间的关系。其中7项队列研究（GAZEL、WOLF、HeSSup、HHS、Whitehall II、FPS、Still Working）包含研究工作时认知刺激和痴呆风险的相关数据。
在此基础上，再排除失访人群及痴呆患者，Kivimäki教授等人针对剩余的107896人展开了分析。
参与者的平均随访时间介于13.7-30.1年，最终1143人新发痴呆。研究发现，从事高认知刺激工作的人群在同等年龄下累计痴呆风险更低，换言之，他们发生痴呆的年龄也得以延迟。而低、中认知刺激组间未见明显差异。
与中低水平认知刺激相比，高水平认知刺激可推迟新发痴呆时间~
从每10000人年的痴呆发病率来看，低认知刺激组为7.3，高认知刺激组为4.8，经过年龄、性别校正后，风险比为0.77（95%CI：0.65-0.92）。
对教育水平、其他痴呆的危险因素（吸烟、酗酒、缺乏运动、工作紧张、肥胖、高血压、基线流行糖尿病），以及痴呆诊断前的心脏代谢疾病（糖尿病、冠心病、中风）等因素进行校正后，风险比为0.82（95%CI：0.68-0.98）。
既往多项研究表明，教育水平与痴呆发生呈负相关[7-9]。因此，Kivimäki教授等人将教育水平和工作中的认知刺激结合成一个单一变量，包括低教育水平-低认知刺激工作（作为对照组）、低教育水平-高认知刺激工作、高教育水平-低认知刺激工作，高教育水平-高认知刺激工作。
当使用Cox回归分析，校正了年龄、性别后，不难发现，认知刺激与痴呆风险呈“剂量”相关性。与低教育水平+低认知刺激工作组相比，高教育水平+高认知刺激工作组的风险比为0.63，而高教育水平+低认知刺激工作组，和低教育水平+高认知刺激工作的风险比分别为0.73和0.80。
保持长时间高水平认知刺激，即学习和工作两手抓，可以最大程度地防范痴呆风险~
揭示了高认知刺激性工作可降低痴呆风险后，研究者开始将目光转向了生物学层面。
他们应用Whitehall II研究亚组中2261名参与者的4953个血浆蛋白数据进行分析，校正年龄、性别和种族后，发现高认知刺激组的6种蛋白质水平显著低于低认知刺激组。
SP-D：肺表面活性剂相关蛋白D，SLIT2：slit同源蛋白2，HXK2：己糖激酶2，CHSTC：碳水化合物磺基转移酶12，AMD：肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶，NCF-1：中性粒细胞胞质因子1
近5000种蛋白中，仅这6种蛋白脱颖而出，不禁让研究者们深深怀疑它们在痴呆中扮演的角色。
于是，除了Whithall II亚组中的2261人，研究者又纳入了ARIC队列研究中的11395人进行分析。其中ARIC研究中包含参与者的蛋白以及痴呆发病随访数据，但无工作中认知刺激相关数据。
在校正了年龄、性别和种族后，分析显示高水平的SLIT2、CHSTC和AMD这三种蛋白质与痴呆风险增加相关。
历尽艰辛，研究者终于发现了三种关键蛋白：SLIT2、CHSTC和AMD~
既往干细胞、组织培养和动物模型的实验结果表明，SLIT2、CHSTC和AMD与轴突产生、突触连接的抑制，及神经退行性病变机制有关[10-12]。由此推断，这3种“有害”蛋白的低水平或可介导高认知刺激工作与低痴呆风险之间的相关性。
正如本文研究者总结道[13]：“高认知刺激工作与某些血浆蛋白水平降低有关，而这些蛋白可能会抑制轴突和突触产生，进而增加人体罹患痴呆症的风险，这一发现可能为潜在的生物学机制提供线索”。
参考文献：
[1] Kivimäki M, Walker KA, Pentti J, et al. Cognitive stimulation in the workplace, plasma proteins, and risk of dementia: three analyses of population cohort studies. BMJ. 2021;374:n1804. Published 2021 Aug 18. doi:10.1136/bmj.n1804.
[2] Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6.
[3] Sommerlad A, Sabia S, Livingston G, Kivimäki M, Lewis G, Singh-Manoux A. Leisure activity participation and risk of dementia: An 18-year follow-up of the Whitehall II Study [published correction appears in Neurology. 2021 Apr 27;96(17):828]. Neurology. 2020;95(20):e2803-e2815. doi:10.1212/WNL.0000000000010966.
[4] Floud S, Balkwill A, Sweetland S, et al. Cognitive and social activities and long-term dementia risk: the prospective UK Million Women Study. Lancet Public Health. 2021;6(2):e116-e123. doi:10.1016/S2468-2667(20)30284-X.
[5] Almeida-Meza P, Steptoe A, Cadar D. Markers of cognitive reserve and dementia incidence in the English Longitudinal Study of Ageing [published online ahead of print, 2020 Mar 30]. Br J Psychiatry. 2020;1-9. doi:10.1192/bjp.2020.54.
[6] Karasek RA. Job demands, job decision latitude and mental strain: implications for job redesign. Adm Sci Q. 1979;24:285-307. doi:10.2307/2392498.
[7] Xu W, Tan L, Wang HF, et al. Education and Risk of Dementia: Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Mol Neurobiol. 2016;53(5):3113-3123. doi:10.1007/s12035-015-9211-5.
[8] Seblova D, Fischer M, Fors S, et al. Does Prolonged Education Causally Affect Dementia Risk When Adult Socioeconomic Status Is Not Altered? A Swedish Natural Experiment in 1.3 Million Individuals. Am J Epidemiol. 2021;190(5):817-826. doi:10.1093/aje/kwaa255.
[9] Makkar SR, Lipnicki DM, Crawford JD, et al. Education and the moderating roles of age, sex, ethnicity and apolipoprotein epsilon 4 on the risk of cognitive impairment. Arch Gerontol Geriatr. 2020;91:104112. doi:10.1016/j.archger.2020.104112.
[10] Lin L, Isacson O. Axonal growth regulation of fetal and embryonic stem cell-derived dopaminergic neurons by Netrin-1 and Slits. Stem Cells. 2006;24(11):2504-2513. doi:10.1634/stemcells.2006-0119.
[11] Sobota JA, Mohler WA, Cowan AE, Eipper BA, Mains RE. Dynamics of peptidergic secretory granule transport are regulated by neuronal stimulation. BMC Neurosci. 2010;11:32. Published 2010 Mar 4. doi:10.1186/1471-2202-11-32.
[12] Kwok JC, Warren P, Fawcett JW. Chondroitin sulfate: a key molecule in the brain matrix. Int J Biochem Cell Biol. 2012;44(4):582-586. doi:10.1016/j.biocel.2012.01.004.
[13] https://www.soundhealthandlastingwealth.com/health-news/people-with-cognitively-stimulating-jobs-have-lower-risk-of-dementia-in-old-age-study-finds/.
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